β-内酰胺类抗生素.ppt

,-内酰胺类 抗生素,目的要求,掌握：1.-内酰胺类抗菌作用机制及细菌产生耐药性机制。2.青霉素G的抗菌作用、临床应用，不良反应及防治。3.第一、二、三、四代头孢菌素的抗菌作用特点、临床应用及不良反应。 熟悉：1.半合成青霉素药物分类，特点及代表药物。2.其他-内酰胺类抗生素。3.-内酰胺酶抑制药及复方制剂。 了解：1.-内酰胺类抗生素的分类。2.青霉素G来源、化学及体内过程。,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制,-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。,青霉素类的基本结构为 6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为 7-氨基头孢烷酸(7-ACA),化学结构：-内酰胺环,返回,一、 -内酰胺类抗生素分类,1.青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类。 2.头孢菌素类按抗菌谱，耐药性和肾毒性分为一、二、三、 四代。 3.其他-内酰胺类。 4.-内酰胺酶抑制药。 5.-内酰胺类抗生素的复方制剂。,-内酰胺类作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（ PBPs）, 抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。,二、抗菌作用机制,前体物质,转酞酶,粘酞,细胞壁,三、细菌耐药机制,1.产生水解酶：细菌产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）。 2.与药物结合：“牵制机制”又称为“陷阱机制”(trapping mechanism)。 3.改变PBPs。 4.改变菌膜通透性：细菌细胞壁或外膜通透性降低。 5.增强药物外排。 6.缺乏自溶酶。,-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护-内酰胺类不受-内酰胺酶的破坏。,抗生素与-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。,-内酰胺类药物作用特点：,1.对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好。 2.人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，选择性杀菌。 3.对G+菌作用强，对G-菌作用弱。,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,第二节 青霉素类,青霉素类,天然青霉素,半合成青霉素,青霉素G,【化学结构】,青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。,其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性,主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。,一、窄谱青霉素类,返回,A,B,【来源】,天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G、K及双H等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。,【理化性质】,有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏，20放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解产物。,【体内过程】,1.不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且完全，消除半衰期为0.5-1h。 2.主要分布于细胞外液。 3.以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤，90%经肾小管分泌。,为延长作用时间： 采用长效制剂（苄星青霉素）或合用苯磺舒。,【抗菌作用】（抗菌谱） 1. 大多数 G+、 G- 球菌 G+球菌：溶血链球菌、草绿色链球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。 2. G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、 产气荚膜梭菌、乳酸杆菌。 3. 螺旋体：梅毒螺旋体，钩端螺旋体。 4. 放线菌： 5. 对多数G-杆菌作用弱。,抗菌谱：6球、5杆，放线加螺旋。 说明：金葡菌：对产生青霉素酶的金葡菌无效。 淋球菌：耐药菌逐渐增加。,首选用药： 1. 溶血性链球菌引起：蜂窝织炎、咽炎、丹毒、 猩红热、扁桃体炎、心内膜炎等。 2. 肺炎球菌引起：大叶性肺炎、脓胸等。 3. 脑膜炎球菌引起：流脑。 4. 草绿色链球菌引起：心内膜炎。 5. 放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及 预防感染性心内膜炎。 必须与抗毒素合用： 6. 白喉、破伤风。 也可治疗淋球菌引起的淋病（次选）。,【临床应用】,一、变态反应 常见过敏反应，最严重是过敏性休克。,2. 过敏性休克： 原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉 噻唑酸等可成为致敏原，进入机体成为全抗原，产生抗体，引起过敏性休克。,症状：大部分在用药后30分钟内发生，皮试或注 射均可发生，严重者几秒钟内即可发生。 呼吸衰竭：支气管痉挛，肺水肿，喉头水肿。 循环衰竭：心跳微弱，血压下降。 中枢神经症状：昏迷，抽搐等。,【不良反应】,1. 过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等，停药后可消失。,（1） 预防措施 1）严格掌握适应证，避免滥用和局部用药。,2） 一问、二试、三观察,3）避免过分饥饿时用药，注射后观察30分钟。 4）注射液现用现配，防止降解物产生。 5）应在有抢救过敏性休克的条件下才能注射 青霉素类抗生素。,问:用药史，过敏史。 皮试:初次注射，用药间隔三天以上及换批号者。 观察皮肤：皮试阴性者注射后仍需观察。,（2）抢救原则和方法 1）争分夺秒 ，立即使病人头低位躺下。 2）立即皮下注射或肌注0.1% 肾上腺素0.5mg-1mg， 严重者可静脉给药。 3）抗过敏药： H1受体阻断药（抗过敏药） 糖皮质激素（静注氢化可的松25mg-100mg） 4）心跳停止者可心内注射肾上腺素，配合心脏 挤压。 5）其他：氧气，保证呼吸通畅，纠正低血压， 补充血容量等。,青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗68 h，1224 h内消失。 机制：可能是大量病原体被杀死后释放的物质引起。 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命。,二、赫氏反应,三、其他不良反应,1.局部肌肉疼痛，局部周围神经炎。 2.高血钾、高血钠症。 3.鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者。 4.大剂量应用致凝血障碍。,缺点：1）抗菌谱窄，对肠道阴性杆菌无效。 2）口服不吸收，不耐酸。 3）不耐酶，约80%金葡菌对青霉素有不 同程度耐药。 4）过敏反应，严重者可发生过敏性休克。,【评价】,优点：杀菌作用强，毒性低，价格便宜。,1）代表药:青霉素 2）特点：耐酸，不耐酶。 3）抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素。,1.耐酸青霉素（耐酸，口服吸收好）,二、半合成青霉素,1）代表药:甲氧西林 2）特点:-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素的金葡菌作用强，双氯西林作用最强 。 3）用途:耐药金葡菌的各种感染 。,2、耐酶青霉素（不耐酸、耐酶、可口服）,3、广谱青霉素（耐酸、不耐酶、可口服）,1）代表药：氨苄西林，阿莫西林 2）特点：对G-杆菌作用强。 3）对耐药的金葡菌无效。,氨苄西林 1.对G-杆菌作用强，对青霉素G耐药的金葡菌无效，对绿脓杆菌无效。 2.主要用于 （1）伤寒，副伤寒，呼吸道及尿路感染。 （2） 严重病例可与氨基糖苷类抗生素合用。,阿莫西林 1.抗菌谱、抗菌作用与氨苄西林相似，但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌抗菌作用优于氨苄西林。 2.主要用于: 伤寒，副伤寒，呼吸道、尿路、胆道感染。,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 （不耐酶，不耐酸，不可口服）,1）代表药:羧苄西林 、哌拉西林。 2）特点:主要对绿脓杆菌作用较强 。 3）应用:绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染 。,1）代表药：美西林、替莫西林。 2）抗菌作用（窄谱）： 对革兰阴性杆菌作用强； 对革兰阳性菌作用弱； 对铜绿假单胞菌无作用。,5、抗革兰阴性杆菌青霉素类,第三节 头孢菌素类抗生素,1. 抗菌谱广，抗菌作用强，过敏反应少。 2. 主要用于：对青霉素耐药的金葡菌感染及其它 敏感菌引起的感染，成为目前广 泛应用的一类抗生素。 3. 自60年代应用于临床，发展迅速，新品种不断 出现，目前分一代，二代，三代，四代。,【特点】,第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢克肟、 头孢哌酮 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利。,【常用头孢菌素的分类】,第一代头孢菌素特点,1.对青霉素酶不稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解。 2.抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差。 3.用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 。 4.对肾脏有一定毒性。,【药理作用及临床应用】,第二代头孢菌素特点,1.对多数-内酰胺酶较稳定。 2.抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱，对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱。 3.用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染。 4.对肾脏毒性较第一代轻。,第三代头孢菌素特点,1.对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 。 2.对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效。 3.对肾脏基本无毒性。 4.半衰期较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液。 5.头孢拉定抗绿脓杆菌作用最强。,第四代头孢菌素特点,1.对G+菌和G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定。 2.抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强。 3.用于对其他头孢菌素耐药的各种感染。 4.对肾脏基本无毒性。,头孢菌素类药物比较,第一、二、三、四代头孢菌素发展趋势 1.对G+菌作用? 2.对G-菌（尤其G-杆菌）作用? 3.对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）作用从无（1、2代）到有（3、4代）。 4.对肾脏毒性?,1.作用机制相同。 2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药。 3.抗菌谱广，抗菌作用强。 4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (510%)。,与青霉素类的比较,1. 过敏反应，过敏性休克少见，主要为皮疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。 2. 肾毒性：比氨基糖苷类、多黏菌素低。 3. 其他 （1）高钠血症（钠盐）。 （2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应。 （3）二重感染（第三代头孢菌素）少见。,【不良反应】,第四节 其他-内酰胺类抗生素,头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 + 西司他丁 泰能 单环-内酰胺类：氨曲南,第五节 -内酰胺酶