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第六章 精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug,精神病是由于人体内外各种有害因素引起的大脑功能紊乱，导致知觉、意识、情感、思维、行为和智能等障碍的一类疾病，特点是心理状态的异常，表现为各种各样的精神症状。 神经症又称神经官能症或精神神经症。是一组精神障碍的总称，包括神经衰弱、强迫症、焦虑症、恐怖症、躯体形式障碍等等，患者深感痛苦且妨碍心理功能或社会功能，但没有任何可证实的器质性病理基础。,抗精神失常药,根据其作用特点和临床应用可分为四类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药，主要用于各种精神分裂症，使病人恢复正常理智。 抗抑郁药（Antidepressant drugs）治疗抑郁症，主要用于改善患者过分低落的情绪。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除紧张和焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂药(Antimanic drugs)，治疗躁狂症，主要用于治疗病态的情感活动过度高涨。,第一节 经典的抗精神病药 Antipsychotic Drugs,1952 法国外科医生 Henri Laborit,异丙嗪,抗过敏药 镇静,氯丙嗪,Pierre Deniker（1907-1987），神经科专家 1952，Smith Kline公司 1954，氯丙嗪作为抗精神病药首次上市 1964, 5000万次被使用治疗,氯丙嗪,抗精神病药的结构类型 经典的：DA 1.吩噻嗪类；2.硫杂蒽类（噻吨类）； 3.丁酰苯类；4.苯酰胺类； 非经典的：DA2/5-HT 1.二苯并氮杂卓类；2.其他类。,抗精神病药的作用机制,中脑-边缘和中脑-皮质通路： 与精神、情绪、情感有关 黑质-纹状体通路： 运动协调 结节-漏斗通路： 调节内分泌,激动剂和拮抗剂,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。 药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,锥体外系副作用（P97）,1.急性肌张力障碍（最早） 2.震颤麻痹综合症（帕金森副作用） （治疗1-2周出现） 3.静坐不能 （治疗1-2月出现） 4.迟发性运动障碍 （多见于持续应用几年后）,发生率为25%-60%,经典药物按化学结构分为4类: 1. 吩噻嗪类 2. 硫杂蒽类(噻吨类) 3. 丁酰苯类 4. 苯酰胺类,一、吩噻嗪类,氯丙嗪的结构,N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 （冬眠灵）,盐酸氯丙嗪的物理性质,白色或乳白色结晶性粉末 有吸潮性，易溶于水、乙醇、氯仿，不溶于苯、乙醚；,在空气中放置，氧化渐变为红棕色。 氧化生成醌式化合物 注射剂需加入抗氧剂，避光保存。 服用后在强日光下也可引起氧化反应，导致光毒化过敏反应。 病人服用后减少户外活动，避免日光照射。,盐酸氯丙嗪的化学性质,代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化（3、7和8位）、10位N或侧链N-脱烷基和侧链的N-氧化等。 盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。,适应症,1.治疗精神病：用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。 2.镇吐：几乎对各种原因引起的呕吐，如尿毒症、胃肠炎、癌症、妊娠及药物引起的呕吐均有效。也可用于治疗顽固性呃逆，但对晕动病呕吐无效。 3.低温麻醉及人工冬眠：用于低温麻醉时可防止休克发生。与异丙嗪和哌替啶合用于人工冬眠。 4.与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。,不良反应,1.主要不良反应有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘、心悸，偶见泌乳、乳房肿大、肥胖、闭经等。 2.注射或口服大剂量时，可引起体位性低血压，故用药后应静卧小时。 3.长期大剂量应用时，可引起锥体外系反应 4.可发生过敏反应，常见的有皮疹、接触性皮炎、哮喘、紫癜等。,吩噻嗪类药物构效关系,1-2周,2-3周,2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3H0H。,2. 硫杂蒽类（噻吨类）,噻吨类化合物结构特征,将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成硫杂蒽类，亦称噻吨类。,几何异构体,侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。 活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍）。,氯普噻吨,商品名：泰尔登,化学名为（Z）N，N - 二甲基- 3 （2- 氯- 9H- 亚噻吨基-9）-1-丙胺,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在水中不溶。mp.9699 氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能与盐酸成盐。 氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光照和碱性条件下，可发生双键的分解，生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。,氯普噻吨理化性质,氯普噻吨适应症,抗精神病作用 较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑和抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症和更年期抑郁症。 锥体外系副作用与氯丙嗪相似，而抗肾上腺素和抗胆碱作用较弱。,3.丁酰苯类,氟哌啶醇,1985年上市，最早应用于临床的丁酰苯类抗精神病药,杜冷丁,氟哌啶醇,1-（4-氟苯基）-4- 4-（4-氯苯基）- 4 - 羟基-1- 哌啶基-1- 丁酮,白色结晶性粉末 溶解度：水乙醚乙醇氯仿 氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。 作用时间短，3-4次/天 1987年，癸酸酯4周,氟哌啶醇理化性质,氟哌啶醇适应症,适应症：临床用于治疗各种急慢性精神分裂症，药效强于氯丙嗪约50倍；抗躁狂、幻想、妄想作用显著，常用于躁狂症；对止吐也有效。 副作用：锥体外系副作用高达80%，有致畸作用。,氟哌啶醇 三氟哌多 氟哌利多,丁酰苯类药物的构效关系,丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的 Ar一C一C一C一C一N 结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。,4.苯酰胺类,舒必利(Sulpiride) 选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺（D2）受体，对其它递质系统影响较小。,硫必利(Tiapride) 口服吸收快，临床用途更广泛,20世纪70年代后发展起来，特点为作用强而副作用相对低,20世纪70年代后发展起来的一类作用强而副作用相对低的抗精神病药物。,苯酰胺类,舒必利,在水中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中极易溶解。舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。,本品临床上用于治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症，也有止吐作用（166倍），抑制胃液分泌，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应 。 具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体，已拆分药物上市，左舒必利。,苯甲酰胺类药物,瑞莫必利 奈莫必利 (Remoxipride) (Nemonapride),第二节 非经典的抗精神病药,二苯二氮卓类 非经典的抗精神病药,氯氮平,化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并 b,e 1, 4 二氮卓。又名氯扎平。,本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。 药理：氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，并具有拮抗5- HT2作用。本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合。,药代：氯氮平的口服吸收迅速，几乎100，吸收后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂性强，可通过血脑屏障。 本品对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞减少症，但锥体外系副作用低。长期用药会有成瘾性。,奥氮平,奥氮平选择性地减少中脑-边缘通路的多巴胺神经元活动，对纹状体的运动功能影响小，所以几乎没有锥体外系副作用，适用于各种精神分裂症。,第三节 抗抑郁药,多发15-34岁 中国每年28万自杀死亡 200万自杀未遂,1. 单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIS） 3. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 4. 肾上腺素受体阻断剂,1.单胺氧化酶抑制剂,药物副作用发现途径：用异烟肼治疗结核病, 发现许多结核病患者意外地产生情绪提高的副反应,并能逐渐达到拟精神病状态，有强烈的抑制单胺氧化酶的作用。 这类药物含肼的结构，毒性大，副作用多，在临床上使用受到限制。,脑内具有两种单胺氧化酶亚型,即单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺,故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。,1.单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素，NA/NE,5-羟色胺，5-HT,1.单胺氧化酶抑制剂,吗氯贝胺,化学名为4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺。 本品是从异丙醇重结晶所得白色结晶性粉末，mp 138139 。 吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症。,不作为首选药,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂,通过抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙的浓度，从而改善病人的抑郁症状。 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，对5-HT有高度的选择性，对NE、DA、组胺及胆碱能神经影响较小，口服吸收良好，生物利用度高，不良反应较少，耐受性好，是目前临床主要应用的药物。 种类最多。五朵金花：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林。,氟西汀 R = CH3 氯伏沙明 X = Cl 去甲氟西汀 R = H 氟伏沙明 X = CF3,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂,帕罗西汀,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂,西酞普兰,2. 5-羟色胺重摄取抑制剂,舍曲林,3去甲肾上腺素重摄取抑制剂,去甲肾上腺素重摄取抑制剂的结构主要是三环类。 利用生物电子等排原理，将吩噻嗪环中的S用亚乙基、亚乙烯基取代，形成二苯并氮卓类抗抑郁药。,丙米嗪 地昔帕明 氯米帕明 安全可靠,起效迅速,3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）,阿米替林 (Amitrityline) 普罗替林(Protriptyline) 强于阿米替林,3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）,盐酸阿米替林,化学名为N，N - 二甲基 -3 - （10,11二氢 - 5H -二苯并 a,d 环庚烯 - 5 - 亚基 ）- 1 -丙胺盐酸盐 阿米替林是无色油状物，其盐酸为无色结晶，mp.196197。易溶于水、氯仿、醇类。味苦，有烧灼感，随后有麻木感。,化学性质：具有双苯并稠环共轭体系，并且有脂肪族第三胺的结构。 对日光较敏感，易被氧化成黄色，避光保存； 加氧化剂硫酸时，溶液可显红色； 水溶液不稳定，在缓冲溶液中能分解。,阿米替林的代谢途径,去甲替林 活性相当毒性低 已在临床使用,阿米替林的适应症,阿米替林适用于各种抑郁症的治疗，尤其对内因性精神抑郁症的疗效好。由于不良反应少，阿米替林是临床上最常用的三环类抗抑郁药，能明显的改善和消除抑郁症状。,4.2肾上腺素受体阻断剂,2肾上腺素受体阻断剂是近年发展的新型抗抑郁药，又称去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）。 是通过阻断2肾上腺素受体起作用，使两个递质的浓度升高，其作用机制不同于其它抗抑郁药的作用机制。以前的抗抑郁药均是再摄取的阻断，而NaSSA不是再摄取的阻断，它具有促进NA和5-HT释放的双重作用，因而是具有崭新药理学特性的药物。,米氮平（ Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑郁药，代表着抗抑郁药的最新进展。1994 年上市。 又名瑞美隆（Remeron ）,米氮平,米氮平,米氮平具有良好的抗抑郁疗效和可靠地安全性，在起效迅速、耐受性良好等方