头孢菌素类头孢菌素的结构改造β-内酰胺酶抗菌谱抗菌效力效力和药物.ppt

第三章 抗生素,药物化学配套光盘,背景介绍,21世纪人类将面临三大病原微生物的威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株，其中耐药菌的发展速度令人触目惊心，如葡萄球菌的多数菌株对青霉素G、氨苄西林等耐药，一些曾经有效的药物由于失效或减效逐渐淡出临床。从1928年发现青霉素至今，以青霉素为代表的抗生素从病魔手中挽救了数以万计的生命，为人类健康立下了不朽的功勋。但是，由于近年来人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药菌株迅猛发展，人们担心，由于机体对抗生素的耐受，人类是否将回到没有青霉素的年代？,抗生素(Antibiotics)是某些细菌、放线菌、真菌等的次级代谢产物，能以极低的浓度对其它微生物产生抑制或杀灭作用。,来源,生物合成 人工半合成或全合成,特点,低浓度 对他种生物体有选择性抑制作用,背景介绍,主要内容,掌握,熟悉,了解,-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质及临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征；,-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征；,抗生素的临床应用及新进展。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,主要内容,重点,难点,典型药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、红霉素及其衍生物、盐酸多西环素等的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。,典型药物的化学结构和结构特点。,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,主要内容,第一节,第二节,第三节,-内酰胺类抗生素,大环内酯类抗生素,氨基苷类抗生素,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,第四节,四环素类抗生素,第五节,其他类抗生素,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,第一节,第二节,第三节,-内酰胺类抗生素,大环内酯类抗生素,氨基苷类抗生素,第四节,四环素类抗生素,第五节,其他类抗生素,主要内容,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,第一节,第二节,第三节,-内酰胺类抗生素小结,大环内酯类抗生素小结,氨基苷类抗生素小结,第四节,四环素类抗生素小结,第五节,其他类抗生素小结,主要内容,单选题,多选题,问答题,学习要求,授课内容,重点难点,拓展链接,学习小结,抗生素,学以致用,案例分析,-内酰胺类抗生素,单环内酰胺,H.W弗洛里,A.弗莱明,钱 恩,青霉素的发现细心与协作精神的胜利!,发现,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯,青霉烯,非经典-内酰胺类抗生素,经典-内酰胺类抗生素,单环-内酰胺,分类,-内酰胺类抗生素,相同点,-内酰胺环,侧链酰胺基,不同点,骈合环,绝对构型,抗原决定簇,2-位羧基,结构 特征,-内酰胺类抗生素,结合,黏肽D-丙氨酰 -D-丙氨酸,黏肽转肽酶,黏肽,细胞壁,（维持细菌胞浆高渗状态),作用 机制,-内酰胺类抗生素,青霉素类,天然青霉素,天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。,青霉素类,青霉素 Benzylpenicillin,化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸纳盐。又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）,3,2,0,苄基,有机酸与碱成盐 改变药物的溶解性,青霉素类,侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻-内酰胺环,青霉素的稳定性,四元环骈合五元环 结构扭曲不共平面,H2O,HgCl2,酸性条件,青霉素的分解反应,青霉素类,青霉二酸,H+,青霉酸,青霉酸,D-青霉胺,青霉醛,青霉烯酸,课堂活动,青霉素类,讨论： 天然青霉素不能口服，是否可以直接制备成水针剂供药用？,青霉素类,青霉素的过敏反应,外源性过敏源：,内源性过敏源:,+,青霉噻唑酸,蛋白质,抗原,高聚物,青霉素的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。,-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应,抗原决定簇是青霉噻唑基,青霉素类,半合成青霉素主要类型,广谱青霉素,耐酸青霉素,耐酶青霉素,青霉菌,青霉素酰化酶 或化学水解法,青霉素酰化酶（酸性） 或化学合成法,微生物发酵法,半合成青霉素改造方法：,半合成青霉素,6-APA,青霉素类,半合成青霉素的结构特征,耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,吸电子基团苯氧基引入,大空间位阻基团的引入,亲水性基团引入,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,青霉素类,结构特点：根据电子等排原理以(zaozi002)唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。,稳定性：本品在弱酸性条件下，经水浴加热30分钟后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波长处有最大吸收。,临床用途：耐产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,青霉素类,阿莫西林 Amoxicillin,酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团,本品为广谱、耐酸半合成青霉素，临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染治疗。,本品侧链-氨基的强亲核性，易进攻另一分子-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。,头孢菌素C,C-2-C-3双键与-内酰胺环氮原子上的孤电子对形成共轭，分子张力较小，使-内酰胺环趋于稳定；,结构与稳定性分析,C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去。导致头孢类药物-内酰胺环开环而失活，发生降解后可引起pH的降低。,头孢菌素类,头孢菌素的结构改造,-内酰胺酶,抗菌谱,抗菌效力,效力和药物动力学的 性质,头孢菌素类,头孢噻肟等，对铜绿假单孢菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。,头孢菌素类,头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、孢羟氨苄等，革兰阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，易产生耐药性。,头孢克洛等，革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较优。主要表现为抗酶性能强；抗菌谱广 。,头孢吡肟等，能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲和力，对细菌的-内酰胺酶更稳定。,头孢菌素类,头孢氨苄 Cefalexin,干燥状态稳定。强酸、强碱、加热及光照均易水解；在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。,本品口服对呼吸道、扁桃体、咽喉、皮肤、软组织和生殖器官等部位的感染有效。,头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium,头孢菌素类,结构特征与稳定性,2-氨基噻唑基可以增加药物与 细菌青霉素结合蛋白的亲和力,本品位的顺式甲氧肟基对- 内酰胺酶有高度的稳定作用;在光照 下会发生顺反异构体的转化临用前 加灭菌注射用水溶解后，立即使用,本品具有耐酶和广谱的特点，用 于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、 骨和关节、皮肤和软组织等部位感 染的治疗。,头孢哌酮钠 Cefoperazone Sodium,头孢菌素类,本品3位的（1-甲基四氮唑）- 硫甲基取代，扩大了抗菌谱，对-内酰胺酶稳定，半衰期长,本品可干扰维生素K的代谢，有引起出血的倾向。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤和软组织、五官等部位感染的治疗,结构特征与稳定性,本品7位取代基上含有不对称 碳原子，R构型活性强。对铜绿假单胞菌的作用较强,非经典-内酰胺抗生素,亚胺培南 具有碳青霉烯环的硫霉素类抗生素。具有较好的耐酶性能，与其他-内酰胺类药物间较少出现交叉耐药性。,利用电子等排原理以-O-，-CH2-替代了与四元-内酰胺环骈合的五元或六元含硫杂环中的硫原子。,氨曲南 单环-内酰胺类抗生素。具有较好的耐酶性能。,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂按结构类型,克拉维酸钾,舒巴坦,学习小结,-内酰胺类抗生素,掌握-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、 理化性质及临床用途； 熟悉-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制； 了解-内酰胺类抗生素抗生素的临床应用及新进展。,分类,大环内酯类,十四元内酯环（红霉素类及其衍生物）,十六元内酯环（麦迪霉素类、螺旋霉素类）,大环内酯类,在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活性。,可与酸成盐；,在酸性条件下苷键水解，碱性条件下内酯环开环；,共性,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,结构修饰,通过将C-5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物， 提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。,5,红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合， 导致进一步反应而失活。,大环内酯类抗生素,结构修饰,红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活。通过改变C-6羟基、C-9羰基及C-8氢，阻断降解反应的发生,提高药物对酸的稳定性。,通过将C-5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。 当 为 琥乙红霉素,大环内酯类抗生素,罗红霉素 Roxithromycin,克拉霉素 Clarithromycin,阿奇霉素 Azithromycin,掌握红霉素及其衍生物的结构特征；,大环内酯类抗生素,熟悉大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；,了解红霉素类抗生素的临床应用及新进展。,学习小结,氨基苷类抗生素,由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成,除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。,结构特征,结构中具有苷键，易发生水解反应；,为极性化合物水溶性较大，在胃肠道很难吸收需注射给药；,由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；,共同性质,氨基苷类抗生素的抗菌谱广，对葡萄球菌、革兰阴性杆菌、结核分支杆菌等都有很好的抗菌活性。,作用特点,用于临床的氨基糖苷类抗生素，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。,氨基苷类抗生素,硫酸链霉素 Streptomycin Sulfate,三个碱性中心临床应用为硫酸盐,结构特征,氨基苷类抗生素,稳定性,麦芽酚反应,在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色螯合物。,在碱性条件下快速水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。,氨基苷类抗生素,链霉素水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。,坂口氏反应,掌握氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；,学习小结,了解氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍。,四环素类抗生素,天然四环素类抗生素,金霉素,四环素,土霉素,6-位羟基是导致天然四环素发生脱水、差向异构化及重排反应的重要依据。,6,6,6,基本结构,A、B、C、D四个环组成的氢化并四苯衍生物,四环素类抗生素,pH对四环素类抗生素稳定性的影响,在酸性条件下,在pH26条件下,C-4二甲氨基可发生差向异构化反应;,在碱性条件下,C-6上的羟基以氧负离子的形式，与C-11上的羰基发 生分子内亲核反应，生成内酯结构的异构体。,5,6,C-6上的羟基与C5位上氢发生消除反应生成橙黄色无活性的脱水物;,4,11,金属离子对四环素类抗生素稳定性的影响,四环素,Mn+,10,四环素类抗生素,12,11,四环素类抗生素,半合成四环素类抗生素,盐酸多西环素 Doxycycline Hyclate,又名为盐酸脱氧土霉素，盐酸强力霉素等。,本品抗菌作用比四环素强，对四环素耐药菌仍有效。,四环素类抗生素,学习小结,掌握四环素类抗生素的理化性质； 熟悉四环素类抗生素的基本结构特征; 了解四环素类抗生素的临床应用及新进展。,四环素类药物禁忌,其他类抗生素,氯霉素 Chloramphenicol,氯霉素的稳定性,在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上； 水溶液冷藏几个月，煮沸5h不影响抗菌活性； 本品在强酸、强碱性的水溶液中均可水解失效。,其他类抗生素,其他类抗生素,环孢素 Ciclosporin,环孢素（又称环孢素A）是含有11个氨基酸的环状多肽。临床用于器官移植或组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。,其他类抗生素,林可霉素及其衍生物,4,4-丙基-N-甲基吡咯烷酸,酰胺键,结构特征,氨基辛硫代甲苷,结构差异,7,作用特点,万古霉素,为糖肽类抗生素,结构特征,作用机制,三重灭菌,影响细菌细胞膜的通透性,抑制细菌细胞壁合成,抑制细菌浆内RNA的合成,其他类抗生素,结构特征,磷霉素 Fosfomycin,本品其对应体没有抗菌活性，但具有降低氨基糖苷类抗生素毒性和免疫相关细胞功能的修饰作用。,其他类抗生素,本品有两个手性碳原子，临床应用其（-）-1R,2S型异构体。,作用特点,其他类抗生素,学习小结,掌握氯霉素、环孢素、林可霉素及其衍生物、万古霉素、磷霉素等的结构特征及作用特点； 了解其它类抗生素的不良反应及临床新进展。,学以致用,单项选择题,A,B,C,D,1.阿莫西林的化学结构式为 2.下列哪一药物的化学结构属于单环-内酰胺类抗生素 A.苯唑西林 B.舒巴坦 C.氨曲南 D.克拉维酸 3.属于大环内酯类抗生素的药物是 A.多西环素 B.罗红霉素 C.阿米卡星 D.棒酸 4.青霉素在强酸条件下的最终分解产物为 A.青霉噻唑酸 B.青霉烯酸 C.青霉二酸 D.青霉醛和青霉胺,学以致用,单项选择题,5.在碱性条件下能够发生麦芽酚反应的药物是 A.青霉素G钠 B.链霉素 C.卡那霉素 D.红霉素 6.耐酸青霉酸的结构特点是 A.6位酰胺侧链引入强吸电子基团 B.6位酰胺侧链引入供电子基团 C.5位引入大的空间位阻 D.5位引入大的供电基团 7.半合成青霉素的原料是 A.6-ACA B.7-APA C.6-APA D.7-ACA 8.固体粉末具有颜色的药物是 A.链霉素 B.红霉素 C.青霉素 D.利福平 9.细菌对青霉素产生耐药性的原因是：细菌产生一种酶使 A.噻唑环开环 B.-内酰胺环开环 C. 酰胺侧链水解 D.噻唑环氧化 10.链霉素可以和几分子硫酸结合 A.2 B.1 C.3 D.4,学以致用,单项选择题,11.下列哪一药物属于14元大环内酯类抗生素 A.红霉素 B.阿奇霉素 C.麦迪霉素 D.螺旋霉素 12.临床应用的氯霉素为 A.D-(-)