器官移植免疫抑制剂方案合理选择与讨论资料.ppt

器官移植免疫抑制剂方案 合理选择与讨论,上海市第一人民医院 南京军区福州总医院 谭建明,前 言,器官移植临床应用50年来，免疫抑制剂得到了飞速发展。从最初单一的硫唑嘌呤，到目前近十种强效免疫抑制剂问世。使临床应用有了多元化选择。 如何合理应用免疫抑制剂，成为移植医师关注的热门话题。,上海市器官移植临床医学中心,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制方案 ：1986年,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制方案： 2001年,病例简介,黑人妇女： 48岁， 原发病：系统性红斑狼疮15年、口服了大量类固醇和硫唑嘌呤，血透治疗6年。 肥胖（肥胖指数33kg/M2）、有高血压家族史和个人史以及II型糖尿病家族史，无潜在性活体供肾者。 每月检测PRA一次：DTT吸收前50%80%、吸收后20%40%。 因内瘘处经常出现血栓并发症而11次住院治疗。,上海市器官移植临床医学中心,病例简介,二年前她有一次机会接受尸肾移植。 供肾来源于一位22岁的枪击遇难者： HLA四个位点错配、供体特异性T淋巴毒交叉配型试验强阳性。 因此，放弃了这次移植。 此后，因葡萄球菌脓毒血症住院，接受了一个疗程的万古霉素治疗。,上海市器官移植临床医学中心,病例简介,四个月后，UNOS提供了1个HLA六抗原零错配的肾脏。 供体 61岁，脑血管意外死亡、5年高血压治疗病史。 取肾时供体血肌酐为1.4mg/dl，最高曾达2.2mg/dl。肾组织活检提示16%的肾小球硬化、有“轻微”的间质萎缩。 标准T淋巴毒试验和流式细胞仪交叉试验均为阴性，供、受体巨细胞病毒（CMV）抗体均阳性。 是否接受这种生理学条件下的“边缘肾”？在与患者及肾病专家讨论后，决定接受移植。,上海市器官移植临床医学中心,病例简介,移植技术成功。从取肾到肾血管吻合完毕耗时32小时。移植后供肾病理活检显示有广泛的肾硬化伴中度慢性肾实质损害。 在低剂量多巴胺、生理盐水和大剂量静脉用速尿输注下，移植最初12小时尿量从30ml/hr至60ml/hr不等。 术后第1天，移植肾彩超提示无梗阻且肾实质血供良好，舒张期血流逆向，阻力指数为1.1。 术后第2天透析治疗，因持续少尿，采用隔天血透。,上海市器官移植临床医学中心,病例简介,免疫抑制剂包括： 术中OKT3 5mg，术后每天OKT3 5mg至术后10天；强的松术中1000mg，术后第一天150mg，此后，每天递减10mg/d； 每天静脉给予更昔洛韦。 术后第七天，开始使用CsA：4mg/kg、2/日，MMF 1500mg、2/日。 术后第10天，尿量稳定增加，常规肾活检取消。 最后一次血透是术后第10天，两天后出院。,上海市器官移植临床医学中心,病例简介,出院后每23天门诊随访。 术后24天，Cr降至3.8 mg/dl，随后升至4.2 mg/dl，移植肾彩超无异常。活检示急性肾小管坏死恢复，肾小管炎症相当于Banff II。采用甲强龙5 mg/kg/d冲击三天，口服强的松剂量迅速调整至20 mg/d。 术后6周，Cr降至2.2 mg/dl。 第一年末，Cr波动于2.22.5 mg/dl，24小时尿蛋白为2.5 g。移植肾活检提示慢性移植物肾小球病变伴片状间质纤维化和小管萎缩。,上海市器官移植临床医学中心,移植后免疫抑制剂用药方案,讨论内容,本病例很能说明移植工作者面临的许多“药物多重选择性问题”。试图采用扩大化的用药方案是否可以获得较好的处理效果。 困难的选择：是否接受这个供肾？与理想供肾相比，肾功能质量减少了多少？这个特殊的肾脏是否该提供给她？,上海市器官移植临床医学中心,讨论内容,决定选择免疫抑制方案的依据是什么？如何采取最好的方法以避免由于加强免疫抑制治疗而潜在性引起危及生命的并发症？ 经历了半辈子终末期肾病接受肾移植后，如何最大限度地保持移植物有功能存活？,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的发展,二十世纪六、七十年代，皮质类固醇(Pred)、硫唑嘌呤(Aza)以及早期多克隆抗淋巴细胞抗体的使用，很大程度上都是各个中心各自的经验总结，并没有严密的多中心试验或预先制定的终极目标。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的发展,70年代末80年代初，首次进行CsA临床实验时，其终极目标是“病人和移植物存活的改善”。 事实上，CsA确实达到了这个目的。因当时肾移植效果相对较差，CsA带来的显著效果显而易见：病人和移植物1年存活超过80%，具有非常显著意义的改善。 在欧洲，CsA通常单独使用，而美国，CsA常与强的松和Aza合并使用。 这种联合用药称之“三联用药方案”。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的发展,1985年，第一个单克隆抗体OKT3，能成功地逆转急性排斥反应而应用于临床。但药物的毒性限制了它在耐激素性排斥反应中的应用。在某些情况下，可作为多克隆抗体的替代药物应用于诱导治疗。 拥有了CsA、Aza、Pred和抗体诱导等这些药物，90年代，器官移植的成功率高达90%以上，死亡率降到最低。 但有效的免疫抑制剂并不多，相应的组合方案中药物的变化也不大。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的发展,主要的变化发生在20世纪90年代: FK506被应用于肝移植。在随机临床试验中，可产生和CsA同样的免疫抑制效果，病人和移植物的存活也不相上下。最终FK506作为CsA的替代药物用于肾移植。 当骁悉（MMF）与CsA，后来与FK506，以及和皮质激素联合应用时，在降低急性排斥反应方面比Aza更加有效。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的发展,两种新的人源化单克隆抗体: basiliximob (Simulect，舒莱)和daclizumab (Zenapax，塞尼哌)，于1998年用于肾移植。 胸腺球蛋白，一种多克隆抗体，在欧洲应用多年后在美国被批准用于治疗急性排斥反应。 1999年后期，雷帕霉素加入到免疫抑制剂行列。当雷帕霉素与CsA和皮质类固醇联合应用，能够降低急性排斥反应的发生率。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂方案设计的基本原则,目前，免疫抑制剂的多样性使得人们在制定免疫抑制方案时有了更多变动的可能性。器官移植中心往往钟情于自己的用药方案，这些方案常常根据局限性的经验反馈而得以提高。 标准免疫抑制方案适应于所有移植受体，但单卵双生活体供者可能例外。由于移植术后最初数周或数月中（诱导期）急性排斥反应的发生率最高，此后（维持期）渐渐减少，所以免疫抑制剂在早期阶段的用量最大，此后渐渐减少，用于长期维持。,上海市器官移植临床医学中心,应用CsA还是FK506？,两种中任何一种都是目前移植免疫抑制剂的主力 虽然两者之间有许多明显的不同，但实际上都是非常类似的强效免疫抑制剂。活性作用都是阻断细胞质磷酸脂酶的钙调神经素，从而阻断了关键细胞因子基因，特别是IL-2活性因子穿透细胞核膜的过程。 两种药物的肾毒性均已证实，在病理上无法区分。转移生长因子（TGF-）在急、慢性肾毒性和恶性肿瘤的自然发生发展过程中可能起关键作用。,上海市器官移植临床医学中心,应用CsA还是FK506？,CsA和FK506对移植物长期存活的影响并无差异，其选择很大程度上取决于它们的副作用。 例如： FK506对胰岛细胞的毒性比CsA大，并被临床证实，尤其在非洲裔美国人中更加明显。因此，在非洲裔美国人占多数的中心，CsA可能是个更好的选择因为使用FK506可能使术后糖耐量异常的患者增多。FK506更适用于青少年和曾行整容术者，因为使用CsA可能导致整容部位出现显著变化。,上海市器官移植临床医学中心,应用CsA还是FK506？,CsA因其神经系统副作用较轻，可能更适用于一部分特定患者。 尽管FK506对胰岛细胞的毒性较大，但由于免疫抑制作用更强，胰肾联合移植可能更倾向于应用FK506。 在美国，肾移植术后免疫抑制剂方案中以CsA为基础的患者大约占70%，其他为FK506。,上海市器官移植临床医学中心,使用何种辅助免疫抑制剂？,“辅助用药”指已经使用或是正在开发的，能与钙调神经素抑制剂合用以增强免疫抑制作用并能降低急性排斥反应的药物。 美国大部分移植中心作为预防用药目的，在移植术后即刻开始使用免疫抑制辅助用药；而有些地方是在出现急性排斥时才采用辅助药物治疗。 在许多中心，由于能更好的降低急性排斥的发生率，MMF已取代Aza。,上海市器官移植临床医学中心,使用何种辅助免疫抑制剂？,雷帕霉素 (Sirolimus)在1999年后期应用于临床 生化特性与FK506十分相似，结合同一种受体，但作用方式独特。它以蛋白质为作用靶点，即雷帕霉素靶受体(TOR)，在细胞周期发挥关键作用，但不抑制钙调神经素。 目前还不清楚雷帕霉素在什么时间、什么范围内取代MMF。雷帕霉素和MMF都可以与CsA和皮质类固醇合用。注册后研究显示：MMF、FK506和强的松可构成一个有效的联合用药方案。,上海市器官移植临床医学中心,使用何种辅助免疫抑制剂？,最初人们认为雷帕霉素和FK506不能同时使用，因为它们结合同一受体 (FK相关蛋白)。但此后的初步研究提示两者联合应用也是可行而有效的。因为即使两者联合应用，其受体也不会饱和。 虽然雷帕霉素和MMF没有作过直接比较，但雷帕霉素似乎更为有效，而且副作用不同。特别需要指出的是雷帕霉素可能对脂类代谢有不利的影响，而MMF可能有胃肠道副作用。雷帕霉素和MMF对血液系统的影响程度类似于Aza。,上海市器官移植临床医学中心,抗体诱导治疗,多种抗体类药物应用于临床移植中，或者用于治疗急性排斥反应，或者用于移植早期的免疫抑制诱导治疗。 抗体诱导治疗一般指移植后头7天14天使用OKT3或多克隆抗体（ATGAM或胸腺球蛋白）。钙调神经素抑制剂撤除或保持最小剂量，直到抗体诱导治疗疗程结束前2-3天。,上海市器官移植临床医学中心,抗体诱导治疗,使用OKT3或多克隆抗体的诱导方案意味着在移植早期可以选择性使用钙调神经素抑制剂。采用抗CD25单抗治疗，则推荐与钙调神经素抑制剂联合应用。 在所谓“连续治疗”方案中，采用OKT3或多克隆抗体治疗，只有在肾功能指标降低到一个特定水平（例如，血肌酐3mg/dl）时，才能使用钙调神经素抑制剂。一旦钙调神经素抑制剂浓度达到一个合适水平，则中止抗体诱导治疗。如果患者的移植物功能良好，抗体治疗也可以只持续数天。,上海市器官移植临床医学中心,抗体诱导治疗,对大部分病人来说，抗体诱导治疗并不能延长移植物长期存活。 但免疫学高危人群、非洲裔美国人、儿童及移植物功能延迟（DGF）的患者可能会得益于抗体的使用。 抗体诱导治疗可使需要应用抗惊厥类药物治疗的病人施行移植成为可能。因为这类药的使用很难使移植早期钙调神经素抑制剂的血药浓度达到治疗水平。,上海市器官移植临床医学中心,抗体诱导治疗,使用多克隆抗体可以避免OKT3引起的首剂副作用。但OKT3使用方便，价格相对便宜。在常用的多克隆抗体中，胸腺球蛋白可能比ATGAM更有效。 有证据表明在移植前即刻给药可以降低DGF的发生率，其可能的机制是减少了粘附分子的表达。 使用OKT3或多克隆抗体可能会使移植后恶性肿瘤和机会性感染轻微而有限的升高。 如果延长抗体治疗时间或重复使用，危险性将会增加。,上海市器官移植临床医学中心,抗体诱导治疗,在大多数移植中心，由于MMF和抗CD25单抗的有效使用，OKT3和多克隆抗体的使用已渐渐减少。 两种抗CD25单抗daclizumab和basiliximob十分相似。从疗效角度来讲，与安慰剂相比，两种药物都能使急性排斥发生率降低约15%，而且副作用很少。 已批准的用药方案，basiliximob(术日20mg和术后第4天20mg)比daclizumab(术日1mg/kg，以后每两周给药1次，共5次)更方便。然而，短期使用daclizumab 也是有效的。,上海市器官移植临床医学中心,补充用药,钙离子通道阻断剂：通常为盐酸地尔硫卓和维拉帕米。在标准方案中，这类药物具有许多潜在的优势： 除降血压作用外，能减少钙调神经素抑制剂引起的血管收缩、保护移植物缺血再灌注损伤以及减少肾毒性。 能与钙调神经素抑制剂竞争性地被P450酶系统清除，从而提高钙调神经素抑制剂的血药浓度，减少其用量。 本身具有某些内生性免疫调节活性，这与细胞内钙浓度调节蛋白基因活性有关。 据报道，治疗方案中常规使用钙通道阻断剂，可以将移植物一年存活率提高 5%10%。,上海市器官移植临床医学中心,补充用药,HMG辅酶A还原酶抑制剂（HCRIs）已被证实能安全地降低心脏移植患者的血脂水平，减少临床严重排斥反应的发生。 肾移植患者的初步研究结果也有类似作用。 作用机制可能与HCRIs能够抑制自然杀伤细胞的细胞毒活性有关。同时，HCRIs能够显著地减少心血管病变的危险性，对长期存活患者具有重要意义。因为心血管疾病是移植后的主要并发症和致死的主要原因。,上海市器官移植临床医学中心,补充用药,在现代免疫抑制方案中，感染的预防依然非常重要。 新的药物或新的治疗方案对病人的死亡率和移植物长期存活率的影响都不大。所以，任何可监测出的机会性感染和恶性肿瘤的增加必须花大力气去治疗。 第一，小儿肝移植接受FK506治疗者，与EB病毒相关的淋巴组织增生性疾病发生率显著增加。 第二，雷帕霉素期临床试验时，由于未使用常规预防用药，暴发了致命性的卡氏肺囊虫性肺炎感染。 更昔洛韦和复方新诺明（CoSMZ）成为器官移植免疫抑制方案中的“无名英雄”。,上海市器官移植临床医学中心,标准免疫抑制剂方案组成成份,标准剂量免疫抑制剂经活检证实的急性排斥发生率,免疫抑制剂的撤除,多种有效的免疫抑制药物激励我们尝试将标准免疫治疗方案中副作用大的药物撤除或使用最小剂量。 最有希望成为这种尝试的是皮质类固醇或钙调神经素抑制剂。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的撤除,类固醇撤除是指移植后类固醇不连续应用，和不用类固醇是有区别的。后者是指不用激素，仅在排斥反应时使用类固醇激素。 不用激素在欧洲虽有报道，但在美国很少见。在联合应用CsA和雷帕霉素方案中，美国已进行了多中心试验来重新评价撤除激素的效果。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的撤除,类固醇撤除是一个诱人而令人担心的方案。 在一组移植物功能良好，没发生过急性排斥，接受CsA和MMF标准剂量的患者中，从移植术后第4个月开始了一项随机、双盲撤除类固醇的临床试验。这项试验被中途放弃，原因是类固醇撤除组有高达20%的患者发生急性排斥，而对照组中只有5%。 因此，撤除类固醇只适用于移植术后至少几个月、近期没有发生或再发排斥反应，而且移植物功能优良的患者。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的撤除,撤除类固醇并没有对激素相关的副作用（如骨病和高血脂等）带来明显的益处。因为人们推测大多数熟知的与激素有关的问题是由于移植早期大剂量应用激素引起的。 许多研究者指出，撤除类固醇的病人有可能遭受移植物功能长期恶化的危险。所以，对那些热衷于成功撤除类固醇的报道需要谨慎地评价。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂的撤除,在CsA、FK506、MMF和雷帕霉素的临床试验中，这些药物都是长期维持服用的。并没有就停用这些药物后的安全性进行严密的研究。在某些稳定的患者中停药或减量也许是可行的。为对这个方案的安全性有一个明确的答案，有关的随机试验正在进行中。同时还在进行中的试验是在联合使用MMF、雷帕霉素、抗CD25单抗的方案中，使用小剂量的钙调神经素抑制剂以维持较低水平的目标浓度。这些方案的潜在性好处在于能够维持有效的免疫抑制状态，同时使近期和远期的肾毒性降至最低。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂方案的个体化,所有病人在排斥反应发生机率、移植物丢失以及药物副作用等方面不尽相同。免疫抑制剂用药方案要将这些情况仔细考虑在内。 多次移植的患者和体内预存抗体水平高的病人需要更强的免疫抑制治疗。 年轻患者的免疫反应机制更活跃，常规使用抗体诱导治疗将是有益的。而老年患者对强力免疫抑制治疗的耐受性降低。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂方案的个体化,种族差异对肾移植成功与否的影响是一个值得仔细讨论和研究的课题。在使用FK506、MMF和雷帕霉素的临床试验中发现，非洲裔美国人需要更大剂量的免疫抑制药物才能获得和白种人一样的免疫抑制效果。在美国，无论活体还是尸体移植，非洲裔美国人移植物存活率要比白种人低10%20%。 多种因素用于解释这种低存活率，包括依从性差、社会经济因素、黑人广泛的高血压病史、更强的免疫反应性以及免疫抑制药物体内的高代谢率等。,上海市器官移植临床医学中心,免疫抑制剂方案的个体化,所有供肾在对免疫或非免疫损伤的易感性方面也不尽相同。接受活体亲属移植的受者，尤其是单卵双生子之间的移植，可能只需较少的免疫抑制剂。相反，有过DGF的移植肾容易发生急性排斥和慢性移植物失功。尤其是HLA错配时，早期功能恢复缓慢的移植肾同样如此。DGF还是长期存活患者死亡的危险因素。 与供体相关的许多因素，如供体的死因、器官恢复的环境、移植物缺血再灌注损伤、DGF以及不良的长期预后等，都是相关因素。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,开始的免疫抑制剂采用OKT3抗体诱导治疗 之所以应用抗体诱导是因为她是非洲裔人种、存在细胞毒抗体、高龄供者和死因，以及供肾从美国东海岸运到西海岸导致冷缺血时间延长而增加了DGF和早期急性排斥反应的危险。 选择OKT3而不用ATGAM，是因为给药方便。胸腺球蛋白是不可取的。 未用抗CD25单抗，是因为抗CD25单抗的注册临床效果是在低危人群中取得的。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,选用CsA不用FK506，因为她是移植后糖尿病的高危者，如非洲裔黑人、肥胖、有糖尿病家族史。 选择MMF作为辅助用药是因为它比Aza更有效。雷帕霉素是不合适的。 MMF的剂量是1500mg、2/日，而不是常规的1000mg、2/日，是因为有证据表明非洲裔美国人需要更大剂量的免疫抑制剂才能获得和非非洲裔美国人一样的降低急性排斥危险的效果。 强的松是标准的逐渐减量方案。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,给予更昔洛韦，以预防CMV感染。由于应用了OKT3，而且有证据显示供、受体均有CMV感染史，所以她是CMV高危人群。 Bactrim（TMP-SMX）和制霉菌素是用于预防口腔念珠菌感染、尿路感染和卡氏肺囊虫性肺炎感染。 使用地尔硫卓作为抗高血压用药方案的组成部分，同时使小剂量使用CsA成为可能并避免CsA浓度波动。 Atorvastatin用于降血脂，并具有潜在的免疫学益处。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,移植后4周，采用大剂量皮质类固醇治疗，因为可能出现了轻度急性排斥反应、具有急性肾小管坏死的背景以及慢性组织学改变。 对大多数轻度排斥，大剂量皮质类固醇冲击治疗是一线方案。 对再发或首次出现的严重排斥反应，尤其是血管性排斥，通常使用抗体治疗。这名患者接受了OKT3诱导治疗，在移植后头8周内再次使用抗体治疗极可能出现淋巴组织增生症，应尽可能避免使用。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,移植术后一年，出现了慢性移植肾失功的征象。现在的这个术语，以前不确切地称之为“慢性排斥反应”，是由免疫性和非免疫性因素引起的病理过程。 回顾性分析显示她的急性排斥反应增加了慢性移植肾失功的危险性。尽管免疫抑制方案有效，慢性移植物失功还是发生了，很可能是由DGF引起的。 供体的不利因素，通过加速衰老的过程，进一步对移植肾长期功能造成损害。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,至今缺乏对慢性移植肾失功的最佳治疗方案，很难设计出能有效解决慢性移植肾失功的临床试验方案。 1. 增加免疫抑制剂通常无效，而且有害。 2. 加大钙调神经素抑制剂会增加肾毒性。 3. 正在对增加MMF、减少CsA剂量的免疫抑制方案进行评估，其结果尚不确定。 4. 尝试用雷帕霉素取代具有肾毒性的钙调神经素抑制剂的方案仍然是试验性的。相似的用药方案在自体肾慢性肾衰的治疗中证明有效。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,5. 使用ACEIs和A受体阻断剂控制血压有助于减缓移植物失功的进程。 6. 肾移植术后晚期死亡的最常见原因是心血管疾病。目前冠心病的高危因素多种多样，而在移植术后人群中关于这些因素的直接研究还没有，但也许可以从普通人群的相关介绍中得到有益的推断。因此应特别强调控制血脂水平和血压，鼓励减肥和规律性体育锻炼。注意预防动脉粥样硬化的高危因素可能是成功的肾移植术后病人提高长期存活率的最重要方面。,上海市器官移植临床医学中心,本例患者的免疫抑制剂选择,如何处理好这个病人，摆在医护人员面前的困难无疑是独一无二的。 虽然术后第一年免疫抑制用药方案的选择是成功的，但移植肾的质量可能要几个月或几年才能恢复。 任何免疫抑制剂或治疗方案，无论多么有效，都不可能使一个“边缘肾”达到“理想”供体的肾脏的水平。,上海市器官移植临床医学中心,目前免疫抑制剂选择方案,CsA+MMF (Aza) +Pred (抗体诱导？) FK506+MMF (Aza) +Pred (抗体诱导？) CsA (FK506) + Pred (抗体诱导？) CsA (FK506) +Rapa +Pred (抗体诱导？) Rapa+MMF+Pred(?) + (抗体诱导？) Rapa + FTY-720 + (抗体诱导？) MMF (Aza) + Pred,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论个体化前景,研制新免疫抑制剂的成就远远大于谁来接受这些药物 除HLA完全相配的同胞间移植外，可预测适合于每个患者的有效免疫抑制和组织相容性标记物还未找到。 Hutchinson(谭建明) ：受者的某些细胞因子基因多态性与细胞因子产物和排斥危险性增加相关。对这种基因多态性的认识，最终可能导致更多地个体化治疗方案 另一种免疫抑制方案是开始不用过多的免疫抑制剂，如不用皮质类固醇或辅助用药，仅在发生急性排斥时再增加免疫抑制剂。这种方案在欧洲比美国更流行。出于急性排斥对长期移植肾存活影响的关注，人们倾向于在移植早期就强化免疫抑制治疗。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论系列活检,DR. David和他的同事最先评价了“系列活检” (protocol biopsy)的作用。 在他们的研究中，提出了“亚临床”急性排斥反应的新概念。它可定义为轻度的淋巴细胞浸润而没有血清肌酐水平的升高。对这类急性排斥反应予以治疗可能会改善移植物长期功能。 如果这种观察的重要性被确认，那么，“系列活检”的概念引入到常规随访中来，无疑会对合理应用免疫抑制剂治疗起指导作用。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论系列活检,“系列活检”还应包括移植时的基础活检(baseline biopsy)。这样就可明确移植前的免疫性和非免疫性损伤，同时更准确地解释术后的病理活检结果。 基础活检必须由外科医生正确地实施。紧贴肾包膜下区域的活检是不合适的，因为那是肾脏非常不典型的部分，尤其是老年的供体，肾包膜下区域的组织有一定程度的缺血损伤。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论系列活检,许多免疫抑制剂试验都包括了基础活检和系列活检 在参加临床试验的患者中这肯定是合适的。目前还不清楚所获得的信息能在多大程度上影响常规临床随访。 需要指出的是，临床试验中说服稳定的患者接受“系列活检”比较困难。而经治内科医生对这些监测措施的热情也不尽相同，因此，活检资料的统计学分析常常是不完整的。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论FK506与多瘤病毒,人类多瘤病毒感染很常见。可能早已存在而被忽略了 在严重免疫抑制的病人，这种病毒在临床上已经存在。由于严重排斥对治疗无反应，使得要进一步强化免疫抑制治疗，通常肾脏被丢失。 它的病理学表现很狡猾，以至于你会怀疑它的存在；活检样本显示有严重的肾小管间质性肾炎，伴有大量的核内嗜碱小体。 采用多瘤病毒单克隆抗体特殊染色，能够肯定诊断，血浆病毒DNA能够鉴别诊断。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论FK506与多瘤病毒,大部分病例发生在接受FK506治疗的病人，但FK506典型的用法是用于抗体诱导或其他药物治疗无效后的“拯救性”治疗。 这种特殊感染对FK506是否有特异性，值得怀疑。而且这种危险性也不影响药物的选择。相反，这种病毒提醒我们要始终考虑感染科常说的“免疫抑制剂网络状态”感染性疾病，并避免在现在已经非常有效的药物基础上过度加强免疫抑制方案。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论“边缘肾”与双重移植,双重移植是指同时移植两个老年“边缘肾”。使用两个来源于儿童供体的“全体肾脏”也是另一种双重移植。 这两种策略都是基于最大限度地利用有用的尸体供肾来源。有时不用“边缘肾”，是因为移植一个担心它不能为受体提供足够的肾功能。 现在有些中心建议60岁以上的供体如有肾功能损伤或取肾时病理活检显示有显著的组织学损伤时，将供者的两个肾脏同时移植给受体。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论“边缘肾”与双重移植,双重“边缘肾”移植后的早期经验显示：其移植肾存活率和肾功能与老年供体单个肾移植的效果相当。 老年受体可能更适合于老年供肾，因为老年人需要的新陈代谢可能较低。 是否应当移植一个肾或两个肾脏，尚缺乏可接受的统一性指导标准。应由各个移植中心自己作出决定。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论“边缘受体”,“边缘受体” ？ 移植病人中有吸毒者、治疗依从性很差的病人、60岁以上而无法列入移植名单的老年受者以及难以找到合适供肾的患者等。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论“边缘受体”,依从性问题引发了移植免疫抑制剂错综复杂的讨论 据报道，肾移植中，临床依从性差的病人占15%-20%。尤其重要的是它增加了有害免疫学事件甚至是死亡的危险性。 许多社会和人口统计学差异影响这种不依从性出现的可能性。包括低年龄、精神疾病背景、社会经济状况低下、资金缺乏和滥用药物等。 不依从性使移植物丢失率增加35倍，往往是晚期移植物丢失的常见原因。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论“边缘受体”,移植界对不依从性的处理，要从国家和个人两个层次提高水平。 通过进入医疗人寿保险、推荐取消免疫抑制药物的医保报销限制等措施，以缓解病人的财政困难。 发展和保持患者和医护人员之间的良好信任关系永远是取得最佳效果的关键。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论雷帕霉素,完成临床试验后，雷帕霉素作为全量CsA的辅助用药进入临床移植领域。这种联合用药方案可能并未完全利用好它的特点，可能这并不是雷帕霉素的常规用法。 在欧洲，雷帕霉素已经不与钙调神经素抑制剂合用了，其效果与CsA相似。 移植界担心雷帕霉素和CsA这两种药物全量使用的毒副作用太大。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论雷帕霉素,初步的研究报道，雷帕霉素与小剂量FK506或MMF合用是安全而有效的。 雷帕霉素与FK506及daclizumab合用，不用皮质类固醇，已在胰岛细胞移植的免疫抑制用药方案中首先成功地使用。 精确评价这一合并用药的临床试验正在进行中。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论雷帕霉素,小动物模型研究中，通过诱导反应性T细胞凋亡，阻断共刺激分子可产生免疫耐受效应。钙调神经素抑制剂通过阻断细胞凋亡的信号而损害这种效应，而雷帕霉素可以增强细胞凋亡，提高移植物的免疫耐受。 这些观察具有十分重要的临床意义。因为联合应用目前的免疫抑制剂，通过细胞凋亡更选择性杀死活化T细胞，可能最终导致全球性免疫抑制用药方案的重大改进。,上海市器官移植临床医学中心,中国人免疫抑制剂维持方案,热点讨论CI减量或撤除,病人选择： CAN病人的入选标准如下： 有临床和病理学诊断，通过肾功能变化的趋势注定会发展为肾功能衰竭。 研究的理论依据是通过减少有肾毒性的CI用量，减轻肾脏的负担，从而防止肾功能下降甚至重建肾脏功能。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,撤除CI的方法： 逐渐减少CsA 或FK506剂量至原剂量的50%，评价这种减药方法对移植肾功能的影响。对那些肾功能严重不全的病人（血肌酐300400mol/L），尝试完全停用CI。 具体方法为每23个月减少原剂量的25%，整个减药过程通常为36个月。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,由于公认的临床效果和预防停用CI后急性排斥反应的发生，使用MMF代替硫唑嘌呤治疗。 常规剂量为2g/天，根据需要进行调整以避免不良反应。平均剂量为1.5g/天（肾功能严重不全的病人除外）。 强的松剂量未作更改，维持标准最低剂量(0.1mg/kg/d)。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,在标准方案中，当移植肾功能建立时（血肌酐低于 3.0mg/dL），加用CsA 或FK506。 移植术后6个月内，CsA12小时（C0）的血药浓度为275-325ng/ml, tacrolimus为10-12ng/ mL。随后的治疗过程中，CsA-C0的血药浓度为175-200ng/ml、FK506为8-10ng/mL。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,早期的研究是比较分析使用MMF前后肾功能减退程度，以确定CI减量是否对肾功能的下降产生影响。 经病理证实为CAN的患者减少CsA剂量的同时转换为 MMF。79%以上的患者组织病理学证实有慢性排斥、纤维化和肾小管萎缩。 在移植早期，患者接受抗淋巴细胞诱导、Aza、类固醇治疗，一旦移植肾功能恢复，加用CsA。进入研究阶段，则停用硫唑嘌呤，改服MMF 1g 、2/日，同时CsA剂量减少到基础水平的50%，类固醇剂量不变。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,在减少CsA剂量，改用MMF后，28例患者中21例移植肾功能明显改善，仅有一例出现移植肾功能持续下降。 通过对肾移植术后头6个月和减药后头6个月的观察，进一步肯定了早期MMF干预得出的结论。 这种效果的出现，是由于CsA减量或停用后纠正了急性血流动力学的改变所致。通过square方法分析显示，大部分患者停用CsA以后确实有助稳定移植肾功能。随后开始对服用FK506的患者进行研究。,上海市器官移植临床医学中心,热点讨论CI减量或撤除,病理证实为CAN，并有肾功能减退（平均血肌酐水平为2.8mg/dL252mol/L）的118例患者进行分析。 所有患者在移植术后平均853天减量或停用CI（CsA 或FK5