子宫颈病变诊断与治疗.ppt

妇科肿瘤概况,子宫颈病变诊断与治疗,概念和范畴,宫颈病变 系指在宫颈区域发生的各种病变，包括炎症，损伤，肿瘤（以及癌前病变），畸形和子宫内膜异位症等。 我们可以将宫颈病变限定在宫颈上皮内瘤变（CIN）即包括宫颈非典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生的连续发展的过程。也是宫颈癌防治的重要阶段。鉴于HPV感染的特殊性和重要性，以主张将HPV感染和亚临床湿疣（SPI）考虑其中。 宫颈病变的检查和确定，包括临床物理学检查，细胞学，阴道镜检，活体组织采取和病理组织学诊断，以及必要的实验室PCR DNA检测分析等,宫颈病变的诊断名称有个演变过程，因而从观念和使用上亦常混杂不清。现多主张: TBS 宫颈细胞学分类逐渐取代巴氏5级分类，TBS分类：低度鳞状上皮内病变（LSIL）高度鳞状上皮内病变（HSIL），未明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASCUS）和未明确诊断意义的不典型腺细胞（AGUS）等。 宫颈上皮内病变（CIN）逐渐取代非典型增生等，它更能表达恶变连续过程和现代治疗考虑。一般认为CIN1，CIN2相当于非典型增生轻度和中度；CIN3包括了重度非典型增生和原位癌。,人乳头瘤病毒感染(HPV1) 与宫颈CIN,HPV结构及其功能 HPV是一种环状双链结构的DNA病毒，有7800-7900碱基对组成，是一种没有包被的病毒颗粒。其基因结构含有两个开放的读码框（ORFs）和一个上游调节区（URR）。ORFs包含6个早期转录单位（E1，E2，E3，E4，E5，E6，E7，一些HPV不含E3，E8，）和两个晚期转录区（L1，L2）。早期转录区主要对染色体外的DNA复制进行调控，晚期转录区则主要编码病毒蛋白。上游调节区不编码蛋白，主要通过ORFs调节转录和控制病毒蛋白及感染颗粒的产生。E6和E7被认为是HPV的癌基因，可分别与p53和pRB（视网膜母细胞瘤蛋白）结合，使这两种抑癌基因失活。,HPV型别,HPV的感染途径,肛门生殖器的HPV感染通常是性接触传播的。丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍。相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出。相反，处女通常是检测不到HPV感染的。尽管多数HPV感染是亚临床型的，但仍然可以传染播散。直接皮肤接触也是被认为是只要的传播方式，尽管由精液，非性交途径和污染物的传播是很少见的。母亲生殖道的HPV感染也可以传播至他们的婴儿的口腔中。 HPV可能通过上皮结构的微创进入上皮基底细胞。目前，已经在细胞膜上鉴定出一种HPV进入的受体分子。,子宫颈HPV感染的危险因素,1 年龄可能是最重要的因素。30岁以后HPV感染率下降，这可能是由于对HPV的获得性免疫，也可能是以往妇女较当今妇女暴露于HPV的可能性小，现在HPV感染明显多见。 2 性行为的影响。特别是男性性伴侣的数量，以及男性性伴侣本身有多个性伴侣可增加HPV的感染危险性。在仅有单一男性性伴侣的妇女中，17%-21%可以在宫颈或外阴检测到HPV；而有五个以上性伴侣的妇女中，其HPV感染率高达69%-83%。第一次性生活的年龄也很重要，首次性交的年龄越小，HPV的感染率越高。 3 不用避孕套或其他工具避孕，也导致HPV感染的危象性增加。 4 免疫抑制状态，如HIV感染后，肾移植或霍奇金病患者等。,HPV感染的流行病学,HPV引起的皮肤疣非常多见，尤其在学龄儿童。相反，肛门生殖器的HPV感染则主要见于青春期和年轻妇女。但儿童可以通过正常的接触，如盆浴是被父母接种传播。新生儿也可能被母亲的宫颈HPV感染所影响。 宫颈HPV感染与年龄相关，高峰年龄在15-25岁。生育年龄的正常妇女HPV感染率在5%-50%。 大于30岁的妇女HPV感染率下降。下降的原因可能是由于对已存在的病毒的免疫清除或抑制以及由于性伴侣相对固定，较少再感染性的病毒的缘故。单一性伴侣的妇女的HPV感染率也较低。,在美国，生殖道HPV感染是仅次于衣原体和滴虫感染的性传播疾病。美国疾病控制和预防中心估计美国每年大约有750000生殖道HPV感染的新病例。绝经后妇女HPV感染明显下降。国内文献报道正常宫颈HPV感染的阳性率为11%-37%，且有明显的年龄相关性，与国外文献一致。 宫颈HPV感染最常见的结局是没有明显的临床表现，仅在短期内可检出DNA。因此，多数HPV感染是一过性的，尽管部分表现为慢性感染。非致瘤性的HPV的平均感染时间是8.2月，致瘤性HPV则长达13.5个月。估计约3%感染HPV的妇女在她们的一生中会发展为宫颈癌，平均潜伏期约为20-50年。,HPV感染与妇科肿瘤的关系,HPV感染包括潜伏感染，亚临床感染和临床型感染。 多数HPV引起良性或非肿瘤性病变。与HPV有关的妇科肿瘤主要为宫颈癌及其癌前病变。为数不多的HPV研究也涉及到卵巢癌，子宫内膜癌，阴道癌和外阴癌。有报道卵巢癌组织中HPV16，18的检出率分别为21%46%和35.7%，且与卵巢癌的临床分期和组织学类型无关；而正常卵巢或卵巢良性肿瘤HPV16，18均呈阴性。子宫内膜癌HPV16，18阳性率可达6.2%13%，而正常子宫内膜均呈阴性。外阴基底细胞癌和湿疣样癌HPV阳性率可达83.3%，且以HPV16为主，而外阴角化鳞癌HPV可呈阴性。宫颈浸润癌HPV检出率报道不一，最高者可达100%，最低者也有50%。甚至在宫颈原位癌中也有87%阳性率的报道。,HPV检测的意义,由于HPV不能在体外细胞培养，故不能用简便的血清血检测进行HPV的诊断和分型。临床上用于检测HPV的方法包括免疫组化法，原位杂交，斑点杂交，核酸印迹和PCR等，其中以PCR方法的敏感性最高，是目前应用最多的方法，因其简便，高效和价廉。 常规的宫颈细胞学检查可以得出以下的诊断结果：未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)或不典型腺细胞（），低度宫颈上皮内瘤变（）和高度宫颈上皮内瘤变（和）。临床上遇到上述诊断时应当如何处理，正确的判断往往是困难的。的检测有利于指导进一步的处理。由于高危型感染与宫颈癌和存在因果关系，因此可以利用检测筛查C或的妇女中的高危患者。,虽然经细胞学诊断的C或患者中，仅经活检证实为，且可以自然转归为正常上皮，但如果检测为高危型，则应进行进一步的检查治疗，如阴道镜检查和活检，必要时行阴道镜下电环切除等在一项研究中，阳性的妇女在随访中诊断为的可能性是初始阴性妇女的倍，发展为和的可能性是阴性妇女的倍 与HPV有关的SPI具有潜在恶变能力，应视为CIN相关的早期病变。HPVI可分为“低危”和“高危”两大组：低危组主要是HPV-6，HPV-11型，与性病湿疣有关，较少恶变；高危组主要是HPV-16，HPV-18，与CIN关系密切。,宫颈病变的重要性,依其非典型增生的程度，CIN分为CIN1，CIN2和CIN3。CIN总体有15%可发展为子宫颈癌。我们很难预测每一例CIN的结果，他们都有进一步恶变发展的危险性，如CIN1，CIN2和CIN3发展为癌的危险分别为15%，30%和45%，甚至CIN1或CIN2可以直接发展为浸润癌，而不经过CIN3（包括CIS）阶段。CIN发展为原位癌为正常的20倍，发展为浸润癌为正常的7倍，这就是要对CIN予以重视和正确处理的理由。 在宫颈病变到癌的自然演变一般需10年左右，这将是重要的不可忽视的时间。所谓宫颈癌是可以预防，可以治愈的疾病，其关键亦在于此期的及时诊断和正确处理。,HPV感染及有亚临床湿疣具有的潜在恶变能力已引起高度重视，特别是HPV患病的明显上升趋势。在西方，HPV的发生率可达26%，70%的妇女在三年随诊中有HPV。国人虽未达如此高度，但亦有报告在专科门诊可达10%。HPV的危险因素有年轻女性，多性伴，吸烟，免疫抑制等，2030是重点监视人群。 单纯疱疹病毒2型（HSV2）亦是值得重视的感染危险，他使CIN增加两倍，原位癌增加8倍。,诊断问题,1 宫颈细胞学筛查 应该重视宫颈病变的危险因素: 多个性伴或性伴有多个性伴； 早期性行为；、 性伴有宫颈癌性伴； 曾经患有或正患有生殖道HPV感染； HIV感染者； 患有其它STD者； 正在接受免疫抑制剂治疗者； 吸烟，毒瘾者； 有过宫颈病变，宫颈癌，子宫内膜癌，阴道癌或外阴癌等病史者； 低社会经济阶层。,2.细胞学检查或筛查的结果不是宫颈病变的最后诊断: 宫颈细胞学检查结果正常，定期随诊，并重复细胞学检查。 ASCUS和AGUS在两年内每46个月重复进行一次宫颈细胞学检查，若发现问题，则应行阴道镜检及直接活检，或宫颈管诊刮（ECC）。亦有主张所有细胞学检查为ASCUS和AGUS的妇女可直接接受阴道镜检查，而LSIL，HSIL则必须进行阴道道镜检查。 阴道镜检查的目的是从视觉和组织学上确定宫颈和下生殖道的状况，全面观察鳞状细胞交界（SCJ）和移行带（TZ），评定病变，确定并采取活体组织，做出组织学诊断，为进一步处理提供依据。,3. 宫颈活检，颈管诊刮和宫颈锥切都有重要组织学诊断价值，它们的意义和评价亦有所不同： 宫颈活检应在阴道镜下进行，事先做碘试验，选择病变最重的部位取材：病变是多象限的，主张做多点活检。活检应包括病变及周旁组织，以资判别界限；咬取的组织亦应有一定的深度，包括上皮及足够间质。标本要标记清楚，分别放置。组织学的诊断反馈和临床医师的视触诊和阴道镜检印象相对照，对提高医师的技术水平是有益的,颈管诊刮（ECC）用于评估宫颈管内看不到的区域，以明确其有无病变或癌瘤是否累及颈管。ECC在下列情况最有意义：1AGUS；2细胞学多次阳性或可疑，而阴道镜检阴性或不满意，或镜下活检阴性。颈管诊刮应注意掌握深度，一般不超过23cm，以免将宫腔内容带出；亦应避免刮及宫颈外口组织造成假性结果。 锥切包括传统的冷刀（CKC）和近年流行的环形电挖术（LEEP）。锥切也是宫颈病变的治疗方法。最为诊断的锥切的适应症是：1细胞学检查阳性，阴道镜检阴性或不满意；2ECC阳性或不满意；3细胞学，阴道镜和活体组织检查三者不符合或不能解释其原因；4病变面积较大，超过宫颈1/2者；5老年妇女SCJ在颈管内或病变延及颈管；6怀疑宫颈腺鳞癌；7宫颈活检为微小浸润癌；8怀疑或不能除外浸润癌。,4.在宫颈病变的检查中，应将HPV感染作为检查内容。湿疣的主要细胞学特征为：1)核周空穴细胞，2)角化不良细胞 3)湿疣外底层细胞。有条件的地方应进行HPV DNA监测和分型。,治疗问题,宫颈病变的治疗应注意以下问题： 一.根据CIN级别明确诊疗原则，使治疗规范化。 二.对病人的年龄，婚育状况，病变程度，范围，级别，以及随诊，技术条件等综合考虑，做到治疗个体化。 在CIN的患者中，65%的病变可以自行消退；20%的病变持续存在，保持不变；只有15%的病变进展，也只是我们目前不能预测出这15%的患者。因此，我们将对CIN1者给予物理治疗。实际上，如果病人愿意，也有条件，使允许她们进行定期检查，严密监测的。,CIN2应进行物理治疗，如冷冻，电凝，激光等，它们各有其优缺点，但有效性无显著差异。它们的共同缺憾是都不能保留组织标本。LEEP也可以用于CIN2的治疗，效果同前，但能够保留组织标本做病理检查，不会漏掉一小部分未发现的宫颈原位癌和微小浸润癌。 CIN3有45%（有报告65%）发展为CIS或合并存在，CIN3本身即包括中重度非典型增生和原位癌，故应进行锥切，并可除外浸润癌。年龄较大者亦可直接行全子宫切除术。LEEP只适用于重度非典型增生，而不宜用于原位癌。LEEP治疗CIS后复发率是29%，而CKC后复发率仅为6%。,任何级别的CIN，任何手段的治疗后，均应进行细胞学随诊，经术后36个月的第一次复查，确定日后的随诊计划。 孕期的CIN，75%可在产后半年消退，故更主张保守观察。 SPI可用药物治疗。但若是SPV16，18型，或合并CIN，或病变范围较大，或无随诊条件，应行物理治疗或LEEP。,子宫环形电切除操作在宫颈上皮内瘤变诊治方面应用,环形电切操作的步骤,阴道镜检查：LEEP术前应先行阴道镜检查，以稀释的乙酸溶液涂在宫颈上，然后再涂以碘酒溶液，使宫颈病变部位显示明显。 局部麻醉：在宫颈病变部位的宫颈实质和移行带的4个象限中，以麻醉药，如2%利多卡因与1/100000肾上腺素混合液进行宫颈表面麻醉。,环形电刀切除：该手术可采用多种大，小的环形电刀，但次即可将整个病变部位和移行带切除为标准。将环形电刀放置于待切除病变部位外侧25mm的宫颈3点或12点处，与宫颈表面垂直切入，深度约为57mm。电刀切入病变部位后，应与其表面平行达宫颈对侧。理想情况是切除深度达到宫颈口，形成一钮扣状的标本。若病变范围大，可行再次切除。为了排除宫颈管内是否残留病变，可行宫颈管诊刮或采用宫颈管细胞刷取样检测。 止血：采用球型止血电极和消炎止血膏药用于LEEP后的止血。,环形电切除操作的指征和禁忌证,LEEP的指征： 1 阴道镜检查异常。2 宫颈RAP涂片及多点活检病理学检查证实。3 宫颈管诊刮阴性。4 需排除宫颈癌。 LEEP的禁忌症如下：1 妊娠；2 免疫缺陷性疾病；3 宫颈病变消融前；4 宫颈管内解剖结构异常；5 宫颈腺癌或宫颈原位腺癌；6 阴道扩张（有学者认为此种病变并非LEEP的绝对禁忌证）；7 阴道炎症。,环形电切除操作的优点与缺点,LEEP的主要优点为切除病变组织后可送检标本，行病理学检查。通过检查标本边缘状况以确定是否已将病变部位完全切除，从而大大减少宫颈微小浸润癌的漏诊率。将宫颈病变部位切除后，大多数患者宫颈愈合后移行带外观正常，在较长一段时间内宫颈细胞学和阴道镜随诊检查均无异常。 LEEP的另一优点为可在局部麻醉下手术，较为严重的病变亦可通过LEEP将移行带（TZ）切除或用LEEP锥切术完成，效果与冷冻锥切术（CKC）类似。,研究表明，阴道镜下活检术准确性与LEEP相比较低，仅为12%25.5%。阴道镜下活检以及其他类型手术治疗，采用单纯切除方法，过低估计了宫颈病变的严重性，易造成宫颈微小浸润癌漏诊或不能将癌症病灶切尽。LEEP则可降低此种危险的发生率，并能将病变部位完全切除。 环形电切除操作与冷冻治疗比较：冷冻治疗的优点是快速，简便，容易操作，仪器便宜，准备时间短且LEEP较冷冻治疗更为简便易行，对宫颈鳞状上皮与柱状上皮破坏小，还可提供组织标本，进行病理学分型，提搞了诊断准确性。用于治疗CIN1和CIN2时，两者的治愈率和宫颈管梗阻发生率类似。重度宫颈上皮内病变较深时，选择LEEP治疗为佳。,环形电切除操作与激光治疗比较：LEEP操作简单，设备便宜。两者行锥切术时均可提供标本进行组织学检查，对宫颈的组织损伤小。两种方法用于CIN治疗时治愈率类似，但LEEP操作时间短。亦有报道发现，与激光锥切术（LC）相比，LEEP后CIN的复发率更低。 环型电切除操作与冷刀锥切术比较：Hillemanns等对LEEP与CKC用于CIN治疗的疗效进行比较，发现LEEP组围手术期并发症较低，切除宫颈标本体积明显小于CKC组，患者住院时间短，而两者疗效却类似，他们认为LEEP是一种安全有效的治疗的方法，可以替代CKC。,LEEP的主要缺点与标本的组织学和细胞学检查有关。将切除标本进行组织学和细胞学检查时，不易进行定位，评价标本边缘状况，或由于电烧作用，影响标本边缘细胞学检查。 LEEP前使用碘溶液，如Lugols液，亦会对宫颈上皮细胞产生影响，例如使细胞皱缩，细胞质着色，空泡样变，染色质结构改变以及细胞核固缩。上述改变均会对标本的组织学检查产生一定影响。 在治疗宫颈原位腺癌时，LEEP后宫颈标本内缘阳性率较高（75%），而CKC和LC仅分别为24%和57%。如需保留患者生育功能，推荐采用CKC方法，但不能保证对宫颈原位腺癌的治疗效果。,环形