小儿肾病综合征诊治进展-黄建萍.ppt

小儿肾病综合征诊治进展 北京军区总医院附属八一儿童医院 肾病免疫科 黄建萍,诊断标准:,水肿、可凹性, 体腔积液 尿泡沫多、或有血尿,大量蛋白尿：定性+24小时定量50mg/kg 低蛋白血症：血浆白蛋白5.72mmol/L、220mg/dl) 不同程度水肿,G滤过膜通透性,血浆白蛋白丢失,临床征候群,多种病因,进展在哪里？,一.病因,原发:小儿时期原发性占90% 儿童发病率：13/10万 累及发病：16/10万 激素敏感： 90% 激素耐药： 10% 面临并发症及ESKD的危险 随访10年：3040%进入ESKD 先天或遗传: 逐渐受到重视 继发:乙肝、狼疮、紫癜；类风湿、血管炎 EBV、CMV、支原体等,肾小球滤过屏障组成： 带窗孔的血管内皮细胞 肾小球基底膜（GBM） 上皮细胞足突间的裂孔隔膜(slit diaphram),Alport综合征,又称家族遗传性肾炎 病理特点：肾小球基底膜弥漫性增厚、变薄及致密层分裂,CNF （芬兰型） DMS（法国型） Proteinuria,onset always starts can start at birth intrauterinely but mostly during first year of life Amniotic fluid always increased usually normal fetoprotein Placenta 25% of birth weight usually normal Birth premature(36wk) usually normal Proteinuria severe(20g/L with usually less severe magnitude a serum albumin 15g/L) Serum albumin 10g/L GFR normal during the first ESRD usually within 612 months months after NS onset Histology radial dilation of mesangial sclerosis proximal tubules contracting the after 38 months glomerular tufts tubular atrophy interstitial fibrosis DNA analysis mutations in the mutations of the WT1 NPHS1 gene gene in Drash syndrome,CNF 肾脏体积大 近曲小管扩张 肾单位多 电镜：足突消失，广泛融合,DMS GBM增厚，系膜区PAS染色阳性物质中包有系膜细胞，毛细血管袢减少,G. Caridi, et al. 2010年 The recent discovery of genes involved in idiopathic NS represents a milestone in nephrology. Most of these genes code for structural elements of the slit diaphragm and of podocyte cytoskeleton (NPHS1, NPHS2, CD2AP, TRCP6, ACTN4) others are expressed in the glomerular basement membrane (LAMB2) and in mitochondria (COQ2) another group includes transcription factors necessary for normal podocyte function and development (WT1, LMX1B). Familial forms of nephrotic syndrome，Pediatr Nephrol (2010) 25:241252,先天肾病综合征： 3 月发病，NPHS1是主要突变基因 婴儿肾病综合征：4-12月发病，NPHS2是主要突变基因 家族性：占40% 散发性：占617% 生后至6岁发病，12岁前进入ESKD,二. 病理分型,（ MCN）：最常见（儿童70-80%，成人21%） 局灶节段肾小球硬化（ FSGS）：认识加深 系膜增生性肾小球肾炎（ MsPGN） 膜性肾病（ MN） 膜增殖性肾小球肾炎（MPGN）,非微小病变,微小病变,FSGS最新分型,Seminars in Nephrology ，2003，23：117 1. FSGS（NOS）（非特殊型） 2. Perihilar variant（门部型） 3. Cellular variant（细胞型） 4. Tip variant（顶端型） 5. Collapsing variant（塌陷型） 6. Other forms of FSGS：HIV-associated nephropathy 7. Secondary FSGS,三.治疗,综合管理，积极防治并发症 休息：严重者卧床 饮食：高血压和水肿无盐或低盐 严重水肿控制液量 适量蛋白1.52.0g/kg/日为宜 补充D和钙剂 防治并发症,腹膜炎、皮肤、呼吸道、泌尿道感染 易感机理 血IgG下降：尿中丢失， 淋巴细胞合成下降 IgM转化合成IgG下降 全身营养状况差 旁路激活补体的B因子下降 白细胞功能下降 低转铁蛋白和锌影响淋巴细胞功能 水肿、激素和免疫抑制剂应用 加强护理， 应用提高免疫药物：匹多莫德等,感染,凝血因子V、VII、VIII及纤维蛋白原大分子不易丢失且合成增加 抗凝血酶III及a1抗胰蛋白酶（抑制X因子和凝血酶） 蛋白C及S（灭活因子V、VIII）尿中丢失 纤溶酶原尿中丢失，纤溶酶原抑制剂a2巨球蛋白增高 血小板数增高、功能增强 高脂血症、血粘稠度高 脱水剂、激素的应用,高凝及血栓形成,低钠血症：长期禁盐 过多应用利尿剂 感染（应激性ADH分泌增多） 呕吐、腹泻 表现：水肿加剧、尿少、厌食、无力 嗜睡、血压下降、休克、惊厥 低钾血症：利尿剂或激素后大量利尿 入量不足 低钙血症：与白蛋白结合尿中丢失 DBP尿中丢失低D，肠钙吸收不良， 骨对PTH反应性降低,电解质紊乱,低血容量：严重低白蛋白血症及强有力利尿后等 肾灌注不良-肾前性氮质血症 肾小球增殖性病变严重： 足突病变有效滤过面积减少 -GFR下降 肾间质水肿，蛋白管型阻塞小管： “肾单位内梗阻性肾炎” 间质肾炎：非类固醇消炎药、利尿剂、抗生素、某些中药 原发病基础上发生新月体肾炎,急性肾功能衰竭,肾病时血容量减少者只占30% 胶体扩容尿钠排泄仍低水肿无减轻 不少病人RAAS正常 一侧肾病模型，病肾水钠排出下降,过度充盈学说,充盈不足学说,低蛋白血症,胶体渗透压下降,水进入组织间隙,有效循环血量下降,尿蛋白增加,水肿,交感兴奋儿茶酚胺、RAAS、ADH增加,GFR下降、远曲管水钠回吸收增加,继发水钠潴留,原发性肾排钠障碍,水钠潴留,水肿：可用利尿剂 口服：速尿1-3mg/kg/d po，可加用安体舒通2-4mg/kg/d 48hr无反应 双倍剂量或最大4-5mg/kg/d 无反应 加双氢克尿塞1-4mg/kg/d 无反应 静脉：速尿1-3mg/kg iv bolus, 或0.1-1mg/kg/hr （低分子右旋糖酐+多巴胺+速尿） 无反应 白蛋白20% 1g/kg iv + 速尿 血容量减低： 尿钠：60,糖皮质激素合理应用 目前诱导缓解的首选药 目标：早缓解，少复发，少副作用 措施：早治、足量、疗程适当 2000年（2007年） E.M.Hodson等报告(868例3月18岁NS患儿初治及复发情况的荟萃分析（meta-alalysis） 结果： 初治疗程与复发率相关 疗程2个月: 1224月内复发者66% 其后每延长疗程1个月，复发率减少9%， 至67月时,复发率30% 再延长则复发率不再减少，而副作用则明显增加,初治,避免低血容量休克/肾上腺皮质功能不全 诱因： 体液丢失：吐、泻、利尿剂、失血、放腹水 皮质激素应用中对HPA轴的反馈抑制， 应激下相对不足，或突停药 长期免盐或低盐 处理： 补液（含钠液的应用） 皮质激素：静脉输注氢化可的松 510mg/kg，23天 胶体扩容,中长程疗法：国内推荐 泼尼松1.52mg/kg, 最大量60mg,分次服,蛋白转阴后巩固2周(4周,8周),改成隔日顿服, 每24周减量致停药,总疗程 46月(中)，912月(长) 复发26.3%,挑战：频复发 如何预测频复发: 初治时效应及用药后早期情况： 激素治疗7天（79天）后转阴 初治6个月内即有2次复发者 或足量用药期内病情即有反复者 开始激素治疗前肾上腺皮质功能状态： Leistl发现治疗前及用药8周后ACTH试验肾上腺皮质反应低下者，常于半年内复发，我院也初步观察到治前血皮质醇已低下者，有频复发倾向,复发,方案: 延长激素隔日顿服之疗程（给能维持缓解的最小剂量，0.5-1.0mg/kg) 更换剂型：Deflazacort（地夫可特：抗炎、抗過敏作用相當于潑尼松龍1020倍 ）was significantly more effective in maintaining remission than prednisone in children who frequently relapsed in a single study (RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78). There were no increases in adverse events ACTH的应用： SDNS ACTH静脉滴注35d后泼尼松减量 左旋咪唑 : 2.5mg/kg隔日 23年 加用免疫抑制剂,严峻问题（随访10年：3040%进入ESKD）,影响因素： 治疗不规范 伴感染 伴高凝和肾静脉血栓形成 伴间质小管改变 皮质激素药代： 药物：苯妥英钠时代谢增77%，半衰期减45%。 利福平：清除增45%，利用下降60%。 11羟基类固醇（11HSD）： 11HSD2 表达水平和酶活性增加，能够使GC失活 MDR1编码的P-gp170蛋白具有药物流出泵活性， 表达增高引起耐药 本身激素受体的量、亚型类别及功能（GCR表达降低和 GCR表达亢进，NR3C1多态性） 某些遗传相关肾脏病（NPHS1、NPHS2 突变） 病理类型 免疫/遗传背景,激素耐药,方案： 肾穿刺：依病理确定下一步治疗方案 无条件穿刺检查者：激素逐步减量改为隔日长期用药或/和换用CTX等免疫抑制剂，部分病例仍可获最终缓解 最终效果常与病理类型有关： ISKDC: MCNS耐药的383例8周治疗后改用隔日顿服，逐渐减量和加用细胞毒药后于2年时随访，仅7例（1.8%）尚未缓解 降尿蛋白药物：ACEI 、ARB,常用免疫抑制药物,环磷酰胺 盐酸氮芥 雷公藤多甙 硫唑嘌呤 环孢霉素A 他克莫司（FK506） 霉酚酸酯（MMF） 咪唑立宾: (mizoribine) 类似MPA 爱若华: (leflunomide , 来氟米特) 美罗华 Rituximab,USA：Mendoza方案 week MP Pred 1 30mg/kg qod None 2 30mg/kg qod None 310 30mg/kg /weekly 2mg/kg qod 1118 30mg/kg /qow 同上 1952 30mg/kg /monthly 同上 5378 30mg/kg /qom 同上 10周无效或改善但复发加用CTX或硫坐嘌呤 （0.2mg/kg/d）,USA：Bryson Waldo方案 MP 30mg/kg/dose Pred 2mg/kgQod 1mg/kgQod，5月 -0.5mg/kgQod，6月 （max80） （max40） （max20） CsA 6mg/kg （max300） 3mg/kg （max150）11月 WK 1 2 3 8 9,美罗华治疗难治性肾病4例,先天遗传性疾病的治疗,CyA exerts an antiproteinuria effect by preventing the degradation of the actin organizing protein synaptodpodin and by a downregulation of TRPC6. 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