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沐舒坦围手术期肺保护循证医学证据,肺脏是体内唯一一个接受全部心输出血量,也是全身静脉血必经的巨型滤器;同时肺脏也是一个开放的器官,这使得肺脏易受到内源性和外源性有害因素的作用而受到损伤.术前危险因素.手术.麻醉.输血.心肺转流以及其他医疗措施等均可在围手术期对肺脏造成一定的损伤,发生围手术期各种肺部合并症.严重者发生呼吸功能不全,威胁患者生命安全.因此,围手术期肺保护措施,预防和治疗肺部并发症非常重要,是外科手术患者快速康复的有力保证.,前言,中华外科杂志2009年9月第47卷第18期,外科手术后肺部并发症,是指术后发生的有临床表现并产生负面影响的肺部异常,Postoperative pulmonary complications,术后肺部并发症导致住院平均时间延长,Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,Smoking,吸烟患者术后肺部并发症相对风险增加 1.44.3,Warner MA, Divertie MB, Tinker JH. Anesthesiology. 1984;60(4):380-3.,肺炎 支气管炎 支气管哮喘 COPD,围手术期肺部并发症发病率高（上腹部手术）,Respir Med. 1996;90(1):25-33,肺部并发症,肺炎 占16%,支气管炎 占15%,肺栓塞 占1%,其它并发症,肺不张占1.7%,支气管痉挛 占1%,常见的肺部并发症： 肺不张、肺水肿、肺炎、支气管炎、支气管痉挛、呼吸衰竭甚至ARDS、基础慢性肺疾患加重,病情危重不能活动 卧 床 意识障碍,脱水 利尿剂 机械通气气道 湿化不足,膈肌活动减弱 肺泡膨胀不全 吞噬细胞功能受抑制 纤毛摆动减弱,炎症内容物刺激 支气管痉挛 支气管黏膜水肿 管腔变窄,围手术期 PC 病理学基础,咳痰无力,Jorissen M. Am J Rhino 1998; 12:53-8. ambroxol对危重患者肺功能的保护 中华急救医学2001，21（1）,黏液腺、杯状细胞分泌 10-100 ml/d,10001500次/min 1020mmmin,粘液-纤毛系统功能受损是PC发生重要原因,失水 气道干燥 粘液分泌过多 麻醉剂 阿托品 术前吸烟,Smetana GW. N Engl J Med. 1999;340(12):937-44.,围手术期肺保护,主动针对各种原因和危险因素引起的、即将或已经发生的肺部损伤进行的预防和治疗，以防止各种肺部并发症，维护病人肺功能，促进其早日康复。,术前确切评估患者是否需要加强肺保护,病史 运动耐受不良？ 慢性咳嗽？ 呼吸困难？ 吸烟？,体格检查 呼吸音降低 喘息 干罗音 呼气相延长,Assessment,术前评估术后肺部并发症风险,肺保护措施,要从术前开始 贯穿于术中和术后,目标:维护肺功能，让病人安度围术期,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,1、治疗原发病：控制COPD急性发作，缓解期手术 祛痰、解痉、抗感染 2、长期卧床：鼓励咳痰、翻身叩背、体位引流 3、术前至少禁烟2周 4、肺功能锻炼：深慢呼吸、吹气球 5、廓清气道：祛痰药、支气管扩张剂,Pearl JM, et al. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000,尽量缩短手术和全身麻醉机械通气的时间 避免吸入高浓度氧气： FiO260% COPD者鼻导管吸氧 3 L/min 合理应用有效抗生素 维持液体出入量平衡 适当有效镇痛,沐舒坦1、2 1、Refai M, et al. . Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy:a randomized trial. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(3):469-473. 2、Ulas MM, et al. Protective effect of ambroxol on pulmonary function after cardiopulmonary bypass. J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 52(6): 518-523 乌司他丁（ulinastatin）3 3、谢波,等. 乌司他丁对深低温停循环下主动脉手术患者肺保护的研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2009（待发） 钙蛋白酶抑制剂（calpain inhibition）4 4、Jodie YD, et al. Calpain inhibition decreases endothelin-1 levels and pulmonary hypertension after cardiopulmonary bypass with deep hypothermic circulatory arrest. Crit Care Med, 2005, 33(3): 623-628 糖皮质激素（glucocorticoids）5 5、Pearl JM, et al. Preoperative glucocorticoids decrease pulmonary hypertension in piglets after cardiopulmonary bypass and circulatory arrest. Ann Thorac Surg, 2004, 77(3): 994-1000. N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）6 6、Omer C, et al. N-acetylcysteine reduces lung reperfusion injury after deep hypothermia and total circulatory arrest. J Card Surg, 2004, 19: 221-22,基础：慢性肺病 严重感染 麻醉 手术刺激,一系列病理生理变化,粘液-纤毛功能减退 PS减少,咳痰无力 痰液引流不畅,加重病情,除抗生素的选择、维持内环境稳定外，气道管理是非常重要的环节，加强痰液引流是重中之重！,痰液分泌增加,问题1:如何加强痰液引流?,祛痰才是硬道理,黏液分泌促进药：氯化铵 黏液溶解药 使痰酸性粘蛋白断裂：溴已新、氨溴索 使粘蛋白分子裂解：乙酰半胱氨酸 酶制剂,Ambroxol 肺保护中的5个功能,1、调节浆液腺、粘液腺的分泌 2、增强纤毛摆动 3、促进肺泡型细胞合成 释放表面活性物质 4、提高抗生素在肺部的浓度 5、抗炎及抗氧化特性,常规剂量支气管粘膜效应,静态,调节浆液、粘液的分泌,增强纤毛摆动,促进纤毛上皮再生、恢复纤毛正常功能，加速粘膜纤毛的运动,选择性抑制气道内皮细胞对Na+的吸收，增加气道表面水含量 增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强水分的结合,呼吸道清道夫！,动态,刺激肺泡II型细胞合成、分泌 表面活性物质,大剂量使用沐舒坦后，测定支气管肺泡灌洗液中饱和卵磷脂 / 总磷脂（Satpc/TPL）、饱和卵磷脂 / 总蛋白（Satpc/TP） 结果： Satpc/TPL 对照 P 0.05 Satpc/TP 对照 P 0.05,大剂量独特的气道内环境改善作用,问题2：是否需要加大沐舒坦剂量？,中国心血管病研究杂志, 2005, 3(3):189-191.,Evidence,患者筛选 VSD CPB Ambrosol: n = 17 30mg/kg/d 术前3d Control: n = 15 none,中国心血管病研究杂志, 2005, 3(3):189-191. Frerking I, Intensive Care Med, 2001, 27(11): 1699-1717.,沐舒坦保持了术后肺表面磷脂成分的稳定,观察指标 术后2小时，支气管肺泡灌洗液 饱和卵磷脂 / 总磷脂（Satpc/TPL）、饱和卵磷脂 / 总蛋白（Satpc/TP）,对照组,沐舒坦组,刺激肺泡型上皮分泌PS 减少手术机械损伤造成PS下降,Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy: a randomized trial,Ambroxol: n = 70, 1 g/day Day of operation + First 3 postoperative days Control: n = 70, none,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,患者筛选 Pulmonary lobectomy, n = 140,观察指标 Pulmonary complications ICU stay Postoperative stay Costs,Pulmonary complications and ICU stay,P=0.02,P=0.01,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,19,6,Postoperative stay and Costs,P=0.02,P=0.04,Euro J Cardio-Thorac Surg 2009, 35(3):469,8.1,5.6,术后Ambroxol 90 mg 静滴 每天分3次，连续5天,术后 90mg tid静滴，每天分3次 继续雾化吸入Ambroxol,患者筛选 肺癌、食管癌、纵隔肿瘤 Ambroxol n =387 Control n = 421,中国胸心血管外科临床杂志 2003，10（3）,问题3：是否需要术前使用沐舒坦?,年龄 60岁 肺功能正常 / 轻度损害,年龄 60岁 肺功能中 / 重度损害 COPD 长期吸烟,术前 Ambroxol 90mg tid静滴 术前3天 Ambroxol雾化吸入,Evidence,肺部感染,P=0.020,肺不张,P=0.034,中国胸心血管外科临床杂志 2003，10（3）,术前使用 Ambroxol 有效减少术后肺部并发症,天,平均住院天数,P = 0.02,住院死亡率,术前使用 Ambroxol 有效减少术后住院时间，但未能证明能降低术后死亡率,P = 0.08,中国胸心血管外科临床杂志 2003，10（3）,沐舒坦在上腹部手术后 对肺不张的预防作用,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,多中心、双盲、安慰剂对照试验,252例合并有慢性阻塞性肺病的上腹部手术患者随机分为两组 沐舒坦组：沐舒坦针剂 1g/次/日，加入500ml生理盐水中，缓慢静滴3h, 连用6天(术前3天，手术当天及术后2天) 对照组: 安慰剂（生理盐水）,研究方法,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,沐舒坦 安慰剂,P0.05,（%）,沐舒坦降低上腹部术后肺不张的发生率,肺不张发生率,56%,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,术后沐舒坦组PaO2显著高于安慰剂组,P0.05,PaO2mmHg,Fegiz, G. et al., Lung (1991) 169:69-76,与部分呼吸系统药物具有协同作用 包括： 2肾上腺受体激动剂 茶碱类,问题4：沐舒坦加大剂量后是否干扰其他药物?,沐舒坦可减少抗生素的治疗天数,60,0,Respiration 51: 1987, 1: 42-51.,0,患者数%,70,50,40,30,20,沐舒坦,安慰剂,10,1-10,11-20,21,需抗菌素治疗天数,Evidence,患者筛选 COPD n = 60,Current Therapeutic Research 1988,Ambroxol影响COPD患者抗生素生物利用度 （Fraschini et al，意大利）,观察指标 治疗后第1天、第7天 用药后1小时、8小时 血清抗生素浓度 支气管分泌物抗生素浓度,阿莫西林 + ambroxol vs 阿莫西林 + 安慰剂 红霉素 + ambroxol vs 红霉素 + 安慰剂 头孢呋辛 + ambroxol vs 头孢呋辛 + 安慰剂,Mechanism 1,沐舒坦增加多种抗生素向肺内转运，延长作用时间,P 0.05,P 0.01,P 0.05,P 0.05,血清中抗生素浓度不变,支气管分泌物中抗生素浓度上升,氧 氟 沙 星 + 沐 舒 坦,p0.05,p 0.05,p 0.05,p 0.05,BIOPHARMACEUTICS & DRUG DISPOSITION. Vol.16.393-401(1995),Ambroxol对COPD病人肺组织氧氟沙星浓度的影响 （Fabrice Paganin et al，法国）,Ambroxol提高抗生素在肺组织的浓度，血浓度不变,氧 氟 沙 星,沐舒坦增加抗生素在肺组织中的浓度,沐舒坦 vs 安慰剂，抗生素浓度在支气管分泌物中增加的%,第一天 第七天 4小时 8小时 4小时 8小时 阿莫西林 45.1% 64.8% 34.2% 23.1% 红霉素 23.6% 30.0% 28.4% 25.9% 头孢呋辛 54.8% 47.2% 65.5% 53.8%,Current Therapeutic Research 1988,沐舒坦延长抗生素在肺部浓度水平,沐舒坦+抗生素 增加细菌消除率,78.17%,80,60,0,中国新药杂志，2003，12（1）,对照组,沐舒坦组,细菌消除率%,70,50,56.20%,P=0.01,Mechanism 2,沐舒坦剂量依赖性特点,通常剂量的 Ambroxol 具有化痰排痰作用 加大剂量使其血药浓度达到一定数值(血药浓度达到50-100mol/L)发挥特殊效能 从分子水平全面产生抗炎、抗氧化、促进表面 活性物质生成,国外医学呼吸系统分册 2003，23（2）,沐舒坦围术期应用循证医学证据,中国循证医学杂志 2009, 9(5): 558564,Meta analysis,1、术后肺部并发症发生率,中国循证医学杂志 2009, 9(5): 558564,围手术期肺部并发症发生率小于对照组 RR=0.51，P = 0.0006,2、术后肺不张发生率,中国循证医学杂志 2009, 9(5): 558564,围手术期肺不张发生率小于对照组 RR=0.44，P = 0.005,3、 术后咳嗽程度,中国循证医学杂志 2009, 9(5): 558564,围手术期重度咳嗽发生率少于对照组 RR = 0.39 P = 0.04,4、术后咳痰难易程度,中国循证医学杂志 2009, 9(5): 558564,围手术期痰易咳出的发生率多于对照组 痰难咳出的病例少于对照组 RR =