盐敏感性高血压患者的血压控制与靶器官保护.ppt

盐敏感性高血压患者的血压控制 与靶器官保护,内容提要,盐与高血压及心血管危害 盐敏感性高血压临床特征与治疗原则 依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势,盐是高血压的一个重要环境因素，但在一个群体内，个体对盐负荷的反应呈离散性分布，存在盐敏感性问题。,“咸者，眩脉也”及“多食咸，则脉凝泣而变色” 【皇帝内经】,唐代银盐台（1987出土于陕西法门寺地宫）,内容提要,盐与高血压及心血管危害 盐敏感性高血压临床特征与治疗原则 依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势,动物实验：食盐摄入增加血压明显升高,黑猩猩中的观察研究。在为期3年的研究期间，黑猩猩的食盐摄入量分别从75mmol/d降至35mmol/d，然后升至120mmol/d。观察相应的血压改变。,Elliott P, et al. Circulation, 2007, 116: 1563-1568.,et al. J Exp Med 1962;115:1173,每日钠盐增加5-6g，收缩压升高3.1-6mmHg,INTERSALT 研究 共入选了来自5大洲的32个国家、52个人群（包括我国北京、天津、南宁和台北）10079名受试者，年龄20-59岁，采用标准化的血压测量、尿液收集和钠的集中测定，探讨24小时尿钠排泄量与血压的关系,Elliott P, et al. BMJ. 1996; 312(7041): 1249-53.,每日钠 盐增加 5-6g,收缩压 升高 3-6 mmHg,盐摄入量与血压升高幅度呈明显正相关,比较肯定的结论：盐的摄入与血压随年龄增长的斜坡密切关联,中国人均食盐摄入量高达12g,我国居民膳食结构不尽合理，盐摄入量比较高，每日每人盐摄入量平均达到12克水平,全国居民营养与健康状况调查2002年,*中国居民膳食指南( 2007 版) 推荐,农村,城市,g/d,推荐*,盐摄入量：中国高于欧美 北方高于南方,Ian J Brown et al. International Journal of Epidemiology 2009;38:791813,中国北方男性,中国北方女性,中国南方男性,中国南方女性,英国男性,英国女性,美国男性,美国女性,巴西女性,澳大利亚女性,巴西男性,澳大利亚男性,加拿大,1998年至今全球平均尿钠排出量情况(mmol),中国有超过2亿的高血压患者,中国各地区高血压发病率(亿)*,西北 17%(0.3),西南 12%(0.2),中南 17%(0.2),华东 19%(0.3),Circulation. 2008;118:2679-2686 中国心血管病报告2006年,高盐饮食对靶器官的损害,膳食高钠盐摄入,脑血管,卒中,心血管,冠心病 心肌梗死 左心室肥大,肾血管,肾病,He J, Whelton PK. Am J Med Sci, 1999, 317(3):152-9.,盐摄入量与左室质量LVM成明显正相关,Kupari M, Koskinen P, Virolainen J. Circulation 1994; 89: 10411050.,SBP121mmHg患者,高血压患者尿蛋白量随盐摄入量增大而增加,Cailar G, Ribstein J, Mimran A. Am J Hypertens 2002; 15: 222229.,尿钠排泄的5个等级,尿白蛋白g/min,盐摄入量过量CHD、 CVD死亡风险均显著升高,Tuomilehto J, et al. Lancet 2001; 357: 848851.,*与低盐摄入组相比，p0.001,低盐摄入组,高盐摄入组,CHD死亡,CVD死亡,所有死亡,风险比,1.75 1.5 1.25 1 0.75 0.5,56%,36%,22%,*,*,*,高盐饮食增加卒中死亡率,来自欧洲12个国家的数据结果,He FJ, et al. Current Opinion in Cardiology, 2007, 22:298305.,荟萃分析显示 高盐饮食显著增加卒中发生风险达23%,Strazzullo P, DElia L, Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.,对10项前瞻性研究的14个人群，共154,282例受试者的荟萃分析结果,荟萃分析显示 高盐饮食显著增加心血管事件总体风险17%,Strazzullo P, DElia L, Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.,对9项前瞻性研究的14个人群，共104132例受试者的荟萃分析结果,高盐摄入与卒中和心血管病风险的荟萃分析,Strazzullo P et al. BMJ 2009; 339:b4567.,事件,相对风险(95% CI),p,卒中,1.23 (1.061.43),0.007,CVD事件,1.17 (1.021.34),0.02,高血压的发生不仅与钠有关，而钾摄入量或钾 / 钠比值不应忽视,世界上一些所谓 “低血压人群” 膳食结构共同特点是低钠(50mmol/d)而高钾(150mmol/d)，饮食钾/钠比值3.0； 现代工业化国家以高钠而低钾加工食品为主，钠的摄入高 达100400mmol/d, 而钾摄入低至3070mmol / d，膳食钾/钠比值0.4； INTERSALT 研究中，在校正了混杂因素后，钾的排泄量与收缩压、舒张压均呈稳定、独立的负相关关系；,人类进化和发展过程中钠钾摄入比的变迁 （引自L. Frassetto L，et al. Eur J Nutr. 2001;40;200213）,平均尿钠/钾比值与总心血管病log率比的Spline 曲线 经penalized splines 线性测试，P=0.01，点线为95%可信区间。,（Cook NR，et al. Arch Intern Med. 2009;169(1):32-40）,Effect of Reduced Sodium Intake and the DASH Diet on Systolic BP DASH-sodium研究,Sacks F et al. N Engl J Med 2001;344:3-10,-5.9 (-8.0 to -3.7),-2.2 (-4.4 to -0.1),-1.7 (-3.0 to -0.4),-1.3 (-2.6 to 0.0),-4.6 (-5.9 to -3.2),-2.1 (-3.4 to -0.8),-5.0 (-7.6 to -2.5),高血压青少年经两年补充钾和钙后的血压 变化,SBP=收缩压，DBP=舒张压 （牟建军，等.Amer J Hypertens 2009;22:943-947）,钠钾平衡失调是高血压重要的发病机制,激活肾小管钠-氢交换体，增加钠重吸收； 刺激交感神经系统和RAS系统； 刺激肾钠泵的活性和表达，促进钠潴留； 抑制血管平滑肌细胞钠泵，增加细胞内液中的钠浓度；,低钾,原发性高血压钠/钾平衡失调导致动脉 平滑肌张力增加的分子途径,体内钠过多,噻嗪类药物,释放洋地黄物质,钾缺乏,钾通道,平滑肌细胞,Na+/KATP酶 (钠泵),肌质网,肌动蛋白-肌球蛋白 相互作用,高钠/低钾是我国高血压发病重要危险因素,Na摄入量,K摄入量,K/Na比 =0.15,中国人群高血压患者合理饮食干预,针对性干预,减少钠的摄入 增加钾的摄入,内容提要,盐与高血压及心血管危害 盐敏感性高血压临床特征与治疗原则 依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势,盐敏感与高血压,盐敏感性（Salt sensitivity） 相对高盐摄入导致的血压升高：,Salt sensitivity,Salt,盐敏感者的人群流行病学,正常血压者 28.0 % 高血压患者 60.0 % 家族史阳性青少年 42.0 %,一般人群 25.0% 高血压患者 50.0%,我国,欧美,两项分别长达27年、18年随访调查结果均发现，盐敏感的原发性高血压患者较盐不敏感的高血压患者心血管事件发生率及死亡率显著升高。,Morimoto A. et al. Lancet 1997;350:1734,Weinberger MH, et al. Hypertens 2001;37(2):429-432,盐敏感性是心血管事件的一个独立危险因子,盐敏感性：高血压早期损害标志,盐敏感性(Salt- sensitivity)已被美国 ASH“2005高血压新定义”确立为高血压早期损害标志。,ASH president Thomas D. Giles,盐敏感者慢性盐负荷期血压的动态变化 与盐不敏感者相比，*P0.05;*P0.01, 箭头朝上为盐敏感者，箭头朝下盐不敏感者； 上曲线为收缩压，下曲线为舒张压 （引自 刘治全，见：刘力生，主编 “高血压”，人民卫生出版社，2001,pp521）,健康黑人青少年的夜间血压类型：盐敏感者与盐不敏感者比较 Wilson et al. Am J Hypertens 1999 :12 :159-65）,Copyright restrictions may apply.,Fujita, T. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:3102-3107; doi:10.1093/ndt/gfm409,钠/钾与胰岛素抵抗及代谢综合征,MS,MS,血压正常盐敏感者高盐摄入对胰岛素释放的影响 （引自 刘治全，见：刘力生，主编 “高血压”，2001, pp521）,慢性盐负荷对血压正常盐敏感者平均血压和血浆ADMA 的影响 MBP=平均血压； ADMA=非对称性二甲基精氨酸 (引自Fang Y, et al. Hypertension. 2006;48(4):724-729),盐敏感性高血压的防治,限盐 限盐是盐敏感者防治高血压最重要和最有 效的措施,且应重视从生命早期开始。,血压下降幅度与限盐量呈剂量依赖,高血压人群下降7/4mmHg 正常血压人群下降4/2mmHg,He FJ, et al. Current Opinion in Cardiology, 2007, 22:298305.,钠盐摄入量减少6g/d，血压降低幅度,限盐饮食：可降低心血管事件的发生风险,Elliott P, et al. Circulation, 2007, 116: 1563-1568.,多中心、随机对照随访研究（HR=0.48, P=0.027) 受试者随机接受限盐饮食干预或纳入对照组,TOHP与TOHP研究 在美国人群现有饮食中，减盐2.02.6g/d（25%30%）34 年，随访1015年，心肌梗死、脑卒中、心原性死亡减少30% 。,The Relation of Dietary Sodium Intake to Blood Pressure and Cardiovascular Events,Sodium Intake (grams/day),2.0,1.0,钾有利于减轻由盐负荷诱发的高血压及其心血管和肾脏损害!,钾不仅能够拮抗钠的升压效应，而且还能够拮抗钠盐诱导的氧化应激、内皮功能损伤以及胰岛素抵抗作用；,钠钾平衡对血压及心血管的保护作用,降压药物的Laragh分类,Laragh依据高血压患者有“R”型和“V”型概念，将降压药物按照其基本药理作用分为： 抗“R” 药（anti-R drugs） 阻滞肾素的活性，拮抗高血压的肾素因子，包括阻滞剂、转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，用于治疗血浆肾素水平中、高度升高的高血压患者。 抗“V” 药物（anti-V drugs 促尿钠排泄，包括利尿剂、螺旋内脂、钙拮抗剂和阻滞剂，能减少体钠含量，用于治疗血浆肾素偏低的原发性高血压患者。,利尿剂（D） 钙拮抗剂(C),盐敏感性高血压的药物治疗,首选 “V”类药,24个临床试验荟萃分析显示 小剂量噻嗪类利尿剂降压和保护效果卓越且安全,The Cochrane Library2009, Issue 4,50,利尿剂小剂量长期使用是安全的,观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响,T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12,1.4,Scheme of the hemodynamic changes responsible for the antihypertensive effects of diuretic therapy,(Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed),噻嗪一类利尿剂的共同特点： 剂量限度低，剂量-反应曲线平坦，起效慢，作用时间长，对尿钙排泄有降低作用。 所谓低剂量限度现象（Low ceiling） ，是指应用小剂量利尿剂就能达到接近最大的尿钠排泄效应，进一步增大剂量，尿钠量的增加很少。一般来说，用这类利尿剂降压治疗应尽可能选用最小剂量达到最佳治疗效果，同时也减少了副作用。大规模临床试验的结果也证明了小剂量利尿剂长期治疗的降压效应，副作用的发生率明显减少（PHICOG，PACT）。,利尿剂的剂量-反应曲线平坦，用小剂量即可达到最好的降压效果。12.5mg双氢克尿噻或氯噻酮即可使一半到2/3人的血压降低；增加至25mg有反应的人数会再增加10%-15%；增加至50mg，最多增加不到10%的反应人数。每日12.5-25mg，即会起到很好的降压效果，而且大大地减少了大剂量产生的代谢性副性反应。如果用小剂量的利尿剂达不到理想的降压效果，应与其它类降压剂（转换酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂或钙拮抗剂）联合，利尿剂的量每日可降至6.25-mg。,Manner by which non-diuretic antihypertensive agents may lose their effectiveness by reactive renal sodium retension (Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed),利尿剂作为降压药物的最大用途是它作为其它降压药物的“增敏剂”(sensitizing agents) 这种增敏作用源于容量减低作用所诱发的心动过速、肾素-血管紧张素系统-交感神经系统轴的激活，等。小剂量噻嗪类利尿剂诱发的很轻微缩容或肾素-血管紧张素轴的激活皆能加强协同服用降压药物的效果。,ESC 2007：各种降压药适应症,药物治疗的首选临床事件,临床事件,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗剂,中风史,心肌梗死史,心绞痛,心力衰竭,心房颤动（复发）,心房颤动（永久）,外周动脉疾病,肾功能衰竭/蛋白尿,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.,药物治疗的首选亚临床靶器官损害,亚临床靶器官损害,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,醛固酮拮抗剂,左室肥厚,无症状的动脉硬化,微量白蛋白尿,肾功能不全,ISH,代谢综合征,妊娠,糖尿病,黑色人种,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.,首选利尿剂,价格便宜 摄盐量比较高且不容易减少者 肾脏病合并钠潴留者 肥胖患者 老年患者,首选转换酶抑制剂,（1）型糖尿病或有糖尿病家族史； （2）痛风或有痛风家族史 （3）高脂血症或临界性脂质紊乱； （4）盐的摄入少,ACEI权威指南推荐 靶器官保护适应症最多的降压药物,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187,Dahl盐敏感小鼠共接受8%NaCl饮食12周,在第5周出现左室肥厚时随机分为接受安慰剂(n=10)和ACEI治疗(n=10)7周,DSHF-伴心衰的Dahl盐敏感小鼠 Ang-血管紧张素II,ACEI有效降低因高盐导致的组织AngII升高,*P0.001 vs 对照 #P0.001 vs DSHF,Hypertension 2002;40;834-839;,DSHF-伴心衰的Dahl盐敏感小鼠 LVM-左室质量,*P0.05 vs 对照 #P0.05 vs DSHF,ACEI有效减少因高盐导致的左室质量增加,Hypertension 2002;40;834-839;,ACEI降低盐敏感高血压尿蛋白，有效保护肾脏,压力依赖作用 降低全身血压 降低肾小球滤过压 非压力依赖作用 抗增生、抗纤维化 抑制炎症 抑制氧化应激 改善内皮功能 抑制AngII对肾小球滤过屏障功能的损害 改善胰岛素抵抗,RAS阻断剂可增加钠的排泄,RAS阻断剂（ACEI, ARB ）可通过减少醛固酮分泌增加钠排泄,Laragh J. Am J Hypertens, 2001, 14(2):186-94.,血管紧张素 II,Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263272,肾小球硬化,超滤过 肾小球毛细血管高压,肾血管内皮损伤 氧化应激,慢性肾病,细胞、组织 增生、纤维化,炎症,肾单位减少,高盐介导的组织Ang增加造成肾脏损害,高血压的优化联合治疗方案,ACEI,阻滞剂,利尿剂,CCB,阻滞剂,ARB,CCB,利尿剂,-阻滞剂,ACEI,ARB,2007指南,2009 指南,转换酶抑制剂和利尿剂的降压效应能起相加作用，是一种非常有效的降压联合。当转换酶抑制剂与利尿剂联合且适当减少盐的摄入量时，能产生最有效的降压作用,ACEI与利尿剂协同机制,+,ACEI,利尿剂,减少血管内液和Na+,反射性激活 RAAS,阻止RAAS激活,Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004,应用转换酶抑制剂与利尿剂联合降压治疗的基础 （引自Opie LG，1992）,利尿剂,增强降压疗效,靶器官保护作用,抵消或减少不良作用,+ RASI（ACEI/ARB ）,ACEI/利尿剂 高血压权威治疗指南推荐联合治疗方案,利尿剂与RASI联合治疗的临床应用,特别适用： 盐敏感性高血压 RASI或其他单药不能控制的中、重度高血压 同时适用： 高血压伴糖尿病 收缩期高血压 老年人高血压 高血压伴心力衰竭,关于降压剂给药的时辰用药问题,动态血压监测表明，24小时血压有着显著的昼、夜变异：勺型及非勺型； 糖尿病、老年高血压、盐敏感性高血压，以及治疗拮抗性高血压等，夜间血压的降低程度减少（非勺型; 血压昼夜节律的这种非勺型改变是左心室肥厚、微量白蛋白尿、脑血管病、心衰、血管性痴呆，以及心肌梗死的危险因素; 因此，使高血压患者的血压昼夜变异由非勺型转为正常勺型具有重要的临床意义。,机体昼、夜24小时的神经-体液改变与内环境稳定的生物钟效应一致，呈现节律性。 血浆肾素活性和血管紧张素水平的峰值时间在夜间睡眠期的后数小时，午后最低；,血浆醛固酮（左）和心房利尿钠肽（右）水平昼夜节律变化 （Ramn C. Et al. Advanced Drug Delivery Reviews 2007;59:904922),临床观察表明，转换酶抑制剂与晚间服用有助于改善高血压患者的昼、夜节律变化，同样，血管紧张素拮抗剂氯沙坦、替米沙坦、奥美沙坦等于睡前服用均有助于提高降压效果，调整高血压患者的血压昼夜类型,内容提要,盐与高血压及心血管危害 盐敏感性高血压临床特征与治疗原则 依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势,依思汀（贝那普利10mg氢氯噻嗪12.5mg）,依思汀,血压,洛汀新丰富的降压和靶器官保护证据,洛汀新(贝那普利)：组织亲和力最强的ACEI,Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L,依思汀: 强效降压 靶器官保护,强效降压,洛汀新/氢氯噻嗪比二者单药治疗更强效控制血压,ARCH FAM MED. VOL 5, JAN 1996,SBP,DBP,血压变化均值，mmHg,*,+,+,+,#,5 0 -5 -10 -15 -