结缔组织病相关肺动脉高压的治疗.ppt

结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,/sundae_meng,结缔组织病是PAH的常见病因,系统性硬化症 混合性结缔组织病 系统性红斑狼疮 干燥综合症 大动脉炎 类风湿关节炎,白塞病 肌炎/皮肌炎 韦格纳肉芽肿 结节性多动脉炎 显微镜下多动脉炎 变应性肉芽肿,结缔组织病导致肺高压的 主要机制,炎症 自身免疫性 肺间质病变 血栓形成或栓塞 门静脉高压,结缔组织病相关PAH的特点,与特发性PAH相比 多为女性 年龄更大 心输出量更低 预后更差,Arthritis Rheum 2006;54(9):3043-50,IPAH,PAH-Scl,生存率 1年 3年 IPAH 97.4% 88.6% PAH-Scl 82.5% 48.2%,诊断至死亡时间,结缔组织病相关肺动脉高压 的治疗,一般性治疗 针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗 肺移植,结缔组织病相关肺动脉高压 的治疗,一般性治疗 针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗 肺移植,强心,利尿,吸氧,抗凝,扩血管,抗凝治疗延长病人 的存活时间 调整 INR=23,钙离子拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂,减轻腹水和水肿 改善心功能状态,维持动脉血氧饱和度90,严重右心功能衰竭 (心功能或级),传统 治疗,结缔组织病相关肺动脉高压 的治疗,一般性治疗 针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗 肺移植,Arthritis Rheum 2008;58(2):521-531,单纯免疫抑制治疗能够改善临床与血流动力学,8/16(50%) PAH-SLE/MCTD对免疫抑制治疗有效,PVR wood U/m2,有效病人 无效病人,Sanchez, O. et al. Chest 2006;130:182-189,免疫抑制治疗对结缔组织病PAH病人 临床与血流动力学参数的影响,心功能状态,Sanchez, O. et al. Chest 2006;130:182-189,免疫抑制治疗对CTD-PAH病人生存率的影响,Sanchez, O. et al. Chest 2006;130:182-189,不同种类PAH-CTD对免疫抑制治疗的疗效不同,结缔组织病相关肺动脉高压的治疗,一般性治疗 针对结缔组织病的治疗 肺动脉高压特异性治疗 肺移植,PAH特异性治疗药物,前列环素类似物,依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素,内皮素受体拮抗剂,波生坦、西塔生坦、安倍生坦,磷酸二脂酶-5抑制剂,西地那非、伐地那非、他达那非,6分钟步行距离的改变 (米),波生坦治疗SLE-PAH 改善6分钟步行距离,Mok MY, et al. Bosentan use in systemic lupus erythematosus patients with pulmonary arterial hypertension. Lupus. 2007;16(4):279-85,波生坦改善6分钟步行距离,66例CTD相关PAH病人(SSc/SLE/重叠综合症/UCTD) WHO心功能 III 或 IV级 随机、双盲、安慰剂对照 （44例波生坦组，22例安慰剂组） 随访12-16周,+19.5m 95%CI(3.2 to 42.2),2.6m 95%CI (54.0 to 48.7),The KaplanMeier 生存分析,85.9%,73.4%,波生坦延缓PAH/CTD病人的临床恶化时间和生存率,短期疗效：波生坦在一部分CTD相关PAH病人中的疗效优于安慰剂 长期疗效：首选波生坦（在部分疗效不佳的病人中联合其他治疗）安全有效,64例病人进入波生坦长期开放研究 平均治疗1.60.9年,Denton CP, et al. Bosentan treatment or PAH related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis. 2006;65:1336-40,PAH特异性治疗药物,前列环素类似物,依前列醇、依洛前列醇、曲前列环素,内皮素受体拮抗剂,波生坦、西塔生坦、安倍生坦,磷酸二脂酶-5抑制剂,西地那非、伐地那非、他达那非,依洛前列醇: 提高6分钟步行距离,12周时经安慰剂矫正的差= 40米 (p0.01),基线值：依洛前列醇组=332米；安慰剂组=315米,Olschewski H et al: Inhaled Iloprost for Severe Pulmonary Hypertension. NEJM 2002;347:322-9,依洛前列醇: 改善复合主要终点指标,反应百分数,p = 0.0033,6分钟步行距离提高10%，同时NYHA功能改善并且病情没有恶化或发生死亡,43%,25%,4%,19%,26%,8%,13%,4%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,6分钟步行距离,吸入30分钟后提高10%,NYHA,心脏功能改善,死亡或加重,复合临床终点,依洛前列醇,安慰剂,Olschewski H et al: NEJM 2002;347:322-9,曲前列环素治疗CTD-PAH 12周时6MWD的平均变化,90例CTD相关PAH SLE (n=25) 弥漫型SSc (n=25) 局限型SSc (n=20) MCTD/重叠综合症 (n=20) 分组 安慰剂组49人 曲前列环素组 41人 结果 试验组：提高2412 m 安慰剂：提高38m,Oudiz RJ, et al. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest. 2004;126(2):420-7,磷酸二酯酶-5抑制剂 - sildenafil (Viagra), vardenafil (Levitra), tadalafil (Cialis),通过选择性抑制磷酸二酯酶5, 使环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛和血管扩张，PAP下降。,西地那非,NO,平滑肌细胞,cGMP,血管平滑肌松弛,PDE-5抑制剂可以防止cGMP的降解,PDE-5,*与对照组相比p 0.01,西地那非治疗12周时6MWD的平均变化 (95% CI),Badesch DB. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722,随机双盲、安慰剂对照 278例病人 结缔组织病 84例 SSc 38例 SLE 19例 其它 27例 治疗方案 安慰剂 西地那非20mg，tid 西地那非40mg，tid 西地那非80mg，tid,西地那非治疗12周后心脏功能改善至少1个等级的病人百分数,BADESCH DB. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722,西地那非治疗12周后心脏功能状态改善,*与安慰剂组相比 p 0.003,西地那非治疗12周时血流动力学参数与基线的变化 (95% CI),与安慰剂相比 *p 0.05; * p 0.01,BADESCH DB. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. J Rheumatol 2007;34:241722,Galie, N. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-903,由基线至治疗16周时6-MWD的改变值,他达那非治疗PAH,随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、多中心、16周临床试验 405例病人，其中CTD相关PAH 95例,Kaplan-Meier分析：他达那非延缓病人临床恶化时间,Galie, N. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-903,PAH联合治疗,西地那非与波生坦联合治疗,35例病人，年龄5116岁 WHO功能III级 IPAH 37%；CHD 29%；CTD 17%；APAH 17% 所有病人均服用西地那非20-40mg tid 同时联合波生坦125mg bid（3-4个月） 6-MWT 373124m 395124m，p=0.02,35例病人的6-MWT,西地那非联合波生坦治疗 （n=35）,PAP mPAP CI PVR (mmHg) (mmHg) (L/min/m2) (dyn) 西地那非 104 6322 2.20.9 13601440 西地那非 115 6020 2.60.6 11201280 波生坦 P 0.7 0.001 0.001 0.001,结 论,结缔组织病是导致PAH的重要常见原因 结缔组织病相关PAH的预后很差 治疗方法 传统治疗：钙离子拮抗剂疗效有限 针对原发病的治疗 部分结缔组织病相关PAH对免疫抑制治疗有效 靶向治疗：波生坦、前列环素类似物、西地那非,治疗步骤（建议方案）,PAH-SLE/MCTD,传统治疗 (必要时利尿、吸氧，抗凝治疗，INR 2.0-3.0),NYHA,I/II,IV,II