《小干扰RNA降脂药物药学专家共识2024》解读

《小干扰RNA降脂药物药学专家共识2024》解读2024年1月作用机制·延长作用时间的机制及给药频次的确定

·

与现有PCSK9

靶点药物的区别·

联合他汀类药物的临床获益CONTENTS临床应用证据·英克司兰在我国获批的适应证

·用法用量·

药物的相互作用影响指南·解读概述概念定义01-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读概述概念及定义指南·解读-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读■降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平有助于降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)

的发生风

险。目前，他汀类药物是降胆固醇治疗的首要选择，而对于他汀类药物治疗后胆固醇水平仍然较高或

不耐受他汀类药物治疗等的患者，新型降胆固醇药物治疗则显得非常关键。■

小干扰RNA(siRNA)

降脂药是一类新型降脂疗法，其具有代表性的药物英克司兰钠注射液(inclisiran),可抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型

(PCSK9)的合成，作用时间长，给药方便(1年2次皮下注射)。2024年《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》围绕siRNA降脂药物(以

inclisiran为代表),对相关临床证据、药物安全性等进行了阐述，为siRNA类降脂药物的临床合理应

用提供参考。指南·解读概

述

-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读

(

概念RNA干扰(RNAi)是机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制

(PTGS)。RNA干扰现象仅发生于细胞质中，不影响原有DNA序列或其他基因表达。

定义指南·解读

siRNA

概念及定义

siRNA

一般是长度为20～22个核苷酸的双链核酸片段，包含1条正义链和1条反义链，2条链均有5'-磷酸和3'-羟基末端，3端在RNA片段的两端超出另一条链2个核苷酸的长度(图1)。2个核苷酸的突出部分图

1

小干扰RNA(siRNA)

的结构推荐意见1siRNA

药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制，干扰并下调相应蛋白的表达。siRNA

非基因编辑药物，作用于细胞质，尚无证据显示siRNA

药物会影响原有DNA

序列或其他基因表达。指南·解读-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读作用机制1.延长作用时间的机制及给药频次的确定2.与现有PCSK9靶点药物的区别3.联合他汀类药物的临床获益指南·解读-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读

英克司兰胞内缓释系统作用过程

英克司兰通过GalNAc与0肝细胞表面的ASGPR结合，通过内春进入肝细胞中英

克

司进入内体英克司兰释放进入细胞质，与RISC结合引导链过客链RISCPCSK9mRNA成熟RISC

复合物特异性识别

并降解PCSK9mRNA肝细胞(1)化学修饰增加药物稳定性化学修饰技术的不断进步使siRNA

药物有机会获得超长药效，可以降低给药频次。(2)胞内缓释系统延长药效持续时间以英克司兰为例，从吸收至起效经历下图所示过程：英克司兰，从吸收至起效经历如下过程：①

经皮下注射进入血液循环后，GalNAc-siRNA

与肝细胞表

面独有的ASGPR

受体结合，通过胞吞进入肝细胞；②

经胞吞后形成囊泡长期存在于内体中，形成独特的“胞内

缓释系统”,缓慢释放的过程可达数月；③

英克司兰释放进细胞质后，与细胞内RNA诱导沉默复合体(RISC)相结合，

siRNAISC复合物可持续作用数周；④

RISC

复合物介导过客链分离，与引导链完成RISC

复合物的成熟过程；⑤

成熟的RISC复合物可特异性识别并裂解PCSK9mRNA,

从而阻断PCSK9蛋白合成。指南·解读一、延长作用时间的机制及给药频次的确定RISC介导引导链和过客链分离，

过客链被降解V网格蛋白包被囊泡细胞核AuASGPR内体-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读推荐意见2基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。(3)给药频次的确定Ⅱ期ORION-1及全球Ⅲ期研究(ORION-9/10/11)均显示英克司兰的维持剂量给药频次为1年2次皮下注射。指南·解读一、延长作用时间的机制及给药频次的确定-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读药物特性英克司兰PCSK9单抗药物类别小干扰RNA单克隆抗体功能机制降低PCSK9mRNA的表达，阻断PCSK9合成与循环中的PCSK9蛋白结合，抑制PCSK9与LDL-C受体结合功能位置肝细胞内肝细胞外抗药性现有研究未见抗药性长期使用产生抗药性PK/PD特殊的PK及PD特征，药效不依赖于血药浓度常规PK及PD特征，药效依赖于血药浓度给药频次1年2次注射(维持剂量)2周1次注射储存方式不超过25℃保存冷藏推荐意见3siRNA

英克司兰与PCSK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及位置不同，药效学及药动学特征不同，

属于不同种类的降脂药物。siRNA

英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA

降脂药物英克司兰受抗药抗体影响较小。■

现

有PCSK9

靶点降脂药物除了仍在临床研究阶段的反义寡核苷酸(ASO)

类药物外，已上市的主要为PCSK9单抗，其与siRNA降脂药物是机制完全不同的2种药物(下表)。

RNA类药物与PCSK9单抗区别指南

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解读二、与现有PCSK9

靶点药物的区别-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读推荐意见4对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀类药物使用受限的患者，可选择siRNA

英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，其安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。他汀类药物是血脂异常治疗的基石。当患者经他汀类药物治疗后血脂仍然不达标，或由于药物不良反应等因素无法足剂量使用他汀类药物时，

siRNA英克司兰可作为联合降脂药物对他汀类药物的降脂效果进行有

效补充。指南·解读三、联合他汀类药物的临床获益-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读英克司兰联合他汀类药物治疗对比他汀类药物单药治疗的获益有效性与安全性

英克司兰联合他汀类药物治疗他汀类药物单药治疗降低LDL-C水平LDL-C降幅约为61.16%中等强度他汀类药物LDL-C降幅约为30%高强度他汀类药物LDL-C降幅约为50%(随他汀类药物剂量增加，在增加LDL-C降幅有限的情况下，不良反应发生概率显著增加)非HDL-C水平降低42.6%

增加3.7%ApoB水平：

降低40%

增加1.7%PCSK9水平3

降低65%

增加15.9%LP(a)水平降低19.5%

增加0.7%注(note):"来自ORION-9/-10/-11/-18研究数据[31,41*2,5][data

from

ORION-9/-10/-11/-18

study[31,41*2,45]],英克司兰联合他汀类药物治疗对比最大耐受剂量他汀类药物治疗(inclisirancombinedwithstatintherapyversusmaximum-tolerateddoseofstatintherapy),他汀类药物单药治疗

为最大耐受剂量他汀类药物治疗(statin

monotherapy

is

the

maximum-tolerated

dose

ofstatin

therapy)。指南·解读三、联合他汀类药物的临床获益不良反应现有研究显示英克司兰不良反应主肝功能异常、肌肉并发症、新发糖尿病及头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹要为注射部位不良反应

痛、恶心等-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读临床应用证据1.英克司兰在我国获批的适应证2.用法用量3.药物的相互作用影响指南·解读-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读>英克司兰在美国的适用人群从ASCVD患者和杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)患者扩大至原发性高脂血症患者。在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到

LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联

合用药；可作为饮食的辅助疗法

，用于成人原发性

高胆固醇血症(杂合

子型家族性和非家族

性

)

或混合型血脂异

常患者的治疗；在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患

者中

，单独用药或

与其他降脂疗法联

合用药；一、英克司兰在我国获批的适应证单药指南

·

解读-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读推荐意见推荐意见5:对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C>2.6mmol/L

的

HeFH

及ASCVD

高危患者或LDL-C>1.8

mmol/L的ASCVD

患者或

原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑英克司兰单独用药治疗。推荐意见6:基于现有证据，在ASCVD

、ASCVD

高危、HeFH

人群及原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰药物不良反应较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。推荐意见7(特殊人群用药),英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女中使用。>单次剂量为284mg

(以英克司兰计)皮下注射，

首次开始时注射1次，3个月时注射第2次，后续每6个月注射1次。>

PCSK9

单抗转换为英克司兰的方法：可在最后1次使用PCSK9

单抗后立即使用英克司兰。指南·解读二、

用法用量-2024《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》解读1.与其他药物>英克司兰由核酸酶代谢为无活性的核苷酸，非CYP450酶底物，亦非

CYP450酶或常见的药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。在国外上市后，

FDA