药理学精品教学（汕头大学）传出神经系统药理学概论.ppt

传出神经系统药理学概论,Drugs Affecting the Autonomic Nervous System,交感神经和副交感神经,1.自主神经系统 其功能不受人类的意识支配 不完全独立自主: 有限接受中枢神经系统控制. 2.中枢发出的自主神经 外周神经节 效应器官,交感神经和副交感神经区别,1.中枢部位不同 交感神经的低级中枢位于脊脊髓第一胸节至第三腰节的侧角，副交感神经的低级中枢位于脑干和脊 髓的骶部 2.周围神经节的部位不同 交感神经节离效应器官较远，因此节前纤维短而节后纤维长；副交感神经节离效应器官较近，有的神经节就在效应器官壁内，因此节前纤维长而节后纤维短,3.两者对同一器官的作用不同 -拮抗 交感神经兴奋时，腹腔内脏及末梢血管收缩，心跳加快加强；支气管平滑肌扩张；胃肠运动和胃分泌受到抑制；新陈代谢亢进；瞳孔散大等 4.交感神经的活动广泛，副交感神经的活动局限 机体处于平静状态时，副交感神经的兴奋占优势，有利于营养物质的消化吸收和能量的补充，有利于保护机体。 剧烈运动或处于不良环境时，交感神经的活动加强，调动机体许多器官的潜力提高适应能力来应付环境的急剧变化，维持内环境的相对稳定。,交感兴奋心跳快，血压升高汗淋漓， 瞳孔扩大尿滞留，胃肠蠕动受抑制； 副交兴奋心跳慢，支气管窄腺分泌， 瞳孔缩小胃肠动，还可松驰括约肌。,节前交感神经 起源 T1-L3 Spinal Cord,节前副交感神经 起源 Brainstem S2-S4 Spinal Cord,节后交感神经: 起源 交感链 腹腔内神经节,节后副交感神经: 起源 脑神经节 如睫状神经节 Ciliary等 效应器神经节,2) 肾上腺素能神经(adrenergic nerve),2. 传出神经系统按递质分类:,1) 胆碱能神经(cholinergic nerve),Somatic Motor,Sympathetic,Para- sympathetic,Autonomic Nervous System,骨骼肌 Skeletal Muscle,心脏、平滑肌器官、腺体等,ACh/DA,胆碱能神经包括:,1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张 神经 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维,第二节 传出神经系统的递质和受体,(一)化学传递学说的发展,1869外源性毒覃碱muscarine可以模拟电刺激迷走神经的效应，atropine可以对抗电刺激和毒覃碱muscarine的作用。 1905年（Longley）烟碱nicotine和剑毒curare在N-M起作用。 1904年TR Elliott adrenaline是交感神经的化学传递物。 1907年Dixon尝试刺激狗迷走神经释放物可抑制另一狗心脏,但失败。 1921年德国的Loewi 利用并联灌流蛙心证明刺激迷走神经释放出抑制另一心脏的物质（1903年设想，半夜做梦醒后忘，第二夜重复梦，凌晨3点实验成功）。 1930年代Dale 发现Ach在N-M和神经节是传递物质。 1946年Von Euler 证明交感神经末梢释放的是NA而不是adrenaline.,1921 德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验,(二)传出神经突触的超微结构 1.突触连接： 神经元之间的衔接处即突触(Sinapse) 神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Sinapse); 运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscular Junction),2. 突触包括三部分:, 突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜 突触间隙 (synaptic cleft)（15- 1000nm） 突触后膜：是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplate membrane）,1.交感神经突触的超微结构:,澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡,2.运动神经突触的超微结构,1.乙酰胆碱的合成、储存、 释放、失活过程,(三)传出神经递质的生物合成和储存,2.去甲肾上腺素的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：,NA/NE,乙酰胆碱量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放; 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。,(四)传出神经系统神经递质的释放,去甲肾上腺素神经递质的释放：,1) 胞裂外排,大量量子释放；,2) 静息时少量量子释放；,3) 某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺等,去甲肾上腺素作用的消失：,再摄取1 (Reuptake1) （75%90%）为储存型； 再摄取2 (Reuptake2)为代谢型，由 COMT和MAO代谢。,(五)传出神经递质作用的消失,由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解: 一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,乙酰胆碱作用的消失：,二、传出神经系统的受体,M受体： 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。,()传出神经系统受体的命名：,胆碱受体： 能与ACh结合的受体，称为ACh受体,N受体（配体门控型阳离子通道型受体 ）： 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor）。,除突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体， M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,交感神经,副交感神经,C N S,运动神经,心肌、平滑肌、腺体,骨骼肌,NA(NE),Ach,NN,NN,NM,M,./M,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。 受体又分为 1 和 2 在突触前膜的 2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 受体又分为 1和 2 在突触前膜的2兴奋时，促进递质释放(正反馈),肾上腺素受体,突触前膜a2 和 b2受体的反馈调节,2-R,circulating AD,+,1. M胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、 M5 根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型。,（二）传出神经系统受体分型：,M1 M2 M3 组 自主神经节 心脏 外分泌腺 织 CNS 平滑肌 分 血管内皮 布,2. 烟碱型胆碱受体（Nicotinic Receptors，N受体） stimulated by nicotine,存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等部位,分为两种亚型：N1 神经节细胞膜 N2 神经肌肉接头,3.肾上腺素受体,1A,2,2B,1B,1D,1,2A,2C,3,2,1, 1 2 组 血管平滑肌 血管平滑肌 织 瞳孔开大肌 血小板 分 心脏、肝脏 脂肪细胞 布 肾上腺素能神经末梢 胆碱能神经末梢 激 动 剂 去 氧 肾 上 腺 素 可 乐 定 阻 断 剂 哌 唑 嗪 育 亨 宾,肾上腺素受体亚型及其分布,药理分型 组织分布, 1A 心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管,肾、脾、主动脉、肺、大脑皮质, 1B,主动脉、大脑皮质、前列腺、 海马, 1D, 2 A 血小板、大脑皮质、脊髓、蓝斑, 2 B 肝、肾, 2 C 大脑皮质,（三）传出神经系统受体功能及其分子机制,鸟核苷酸（Guanylylic acid ）调节蛋白联结受体( 简称G蛋白偶联受体),根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体, -R,-R,M-R,N-R,离子通道型受体,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3 胆碱受体的信号转导制,M1/M3 Stimulate Phospholipase C,Gp,(DAG),ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸 环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、 房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱， 自律性下降,M2 胆碱受体的激动效应,M2 Receptor Regulation of K+/Ca2+ Channels,enhancement of potassium conductance through Gp- resulting in hyperpolarization prevent Ca 2+ influx,1受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与1受体结合,受体激动药与1，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体激动效应的信号转导过程,2离子通道型受体： N胆碱受体： 属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2 、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、 Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+ 进入细胞，肌肉收缩。,Model of Nicotinic Receptor,Acetylcholine binds to its receptor on two of the subunits and activates channel opening. Na+ rushes in and causes depolarization.,是由5个亚单位构成的 配基门控性离子通道,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+ （作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器（ Ca2+,K + 离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,器官受双重神经支配，其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。,第三节 传出神经系统的生理功能,表5-1 传出神经系统的受体分布及激动效应,、传