谭姣-流行病学-6（临床）病例对照研究.ppt

1,第五章 病例对照研究,Case Control Study,2,研究疾病病因的步骤：,提出病因线索,得到病因线索,提出病因假设,验证病因假设,确定病因,病例对照研究(成组),病例对照研究(配对),队列研究,干预试验,ABCD,ABC,AC,A,A,3,第一节 概述（掌握） 第二节 研究实例 第三节 研究设计与实施（熟悉） 第四节 资料的整理与分析（掌握） 第五节 常见偏倚及其控制（熟悉） 第六节 注意的问题 第七节 优缺点（掌握）,学习内容,4,第一节 概 述,基本原理 研究示意图 研究目的 研究类型,5,概 念,病例对照研究（case-control study）是按照疾病状态将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往（发病前）所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。,6,一、基本原理,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例 以不患该病但具有可比性的个体作为对照 通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史 测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,7,病例对照研究特点 回顾性 由果 因研究 观察法 不能验证病因,8,例1：为探索新生儿黄疸的病因，某研究者选择了100例确诊为新生儿黄疸的病例，同时选择了同期同医院确诊没有黄疸的新生儿100例，然后查询产妇的分娩卡片，了解其妊娠期间与分娩过程的各种暴露情况，这种研究属于 队列研究 D.病例对照研究 临床试验 E.历史队列研究 横断面调查,9,例2：在一所医院的200名男医生中，有50名自动戒烟，150人继续吸烟，研究者进行了20年的随访观察，以确定两组肺癌的发生与死亡情况，这种研究属于 队列研究 D.病例对照研究 临床试验 E.筛查 横断面调查,10,二、研究示意图,研究开始,时间,病例组,对照组,调查方向,图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002）,暴露,非暴露,非暴露,暴露,11,回顾性收集暴露情况,人数 暴露 疾病,a c b d,病例,对照,12,三、研究目的,广泛探索和深入研究疾病发生的影响因素 研究健康状态等事件发生的影响因素 疾病预后因素的研究 临床疗效影响因素的研究,13,第二节 研究实例,研究背景 研究方法 研究结果,14,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者 年龄1522岁 7例全是腺癌 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见， 50岁以上发病。,15,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 出生时与病例同等级病房；出生时间相差5天以内 调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,16,研究结果,17,主要研究结果,在比较的诸多因素中 ，多数在两组间无明显统计学差异。但有3个因素表现出显著的组间差异：母孕期使用过雌激素（P0.001）、母亲既往有流产史（P0.01）和此次怀孕时的阴道出血史（P0.05）。而三者的关系是，因有后两种因素才使用雌激素。 结论：母亲在妊娠早期服用雌激素使她们在子宫中的女儿日后发生阴道腺癌的危险性增加。,18,第三节 研究设计与实施,研究步骤 设计要点,病例与对照的选择（重点） 资料的来源与收集方法,19,一、研究步骤 提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,20,制定研究计划 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件 病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法 样本大小的估计 根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,21,调查表的设计 偏倚及质量控制措施 调查的实施与期中分析 资料整理与分析的方法 所需费用的概算 人员分工与需要的协作单位,22,收集资料 培训调查员与预调查 开展正式调查 资料的整理和分析 总结并提出研究报告,23,二、设计要点 （一）病例与对照的选择 对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。 病例与对照选择的基本原则： 代表性:病例组应能代表目标人群中患该病的总体；对照组能代表产生病例的源人群 可比性：两组在年龄、性别、居住地、社会经济文化等主要特征方面应可比,24,1、病例的选择 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例 较少选择现患病例，尽量不选死亡病例 所选择的病例必须具有暴露于危险因素的可能,回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少,25,病例的来源 社区总体人群中全部病例或其随机样本 医院住院或门诊的病例,社区总体人群的病例,代表性好 工作开展比较困难 耗费人力物力,比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差 难以避免选择性偏倚,26,2、对照的选择,对照选择的基本原则是对照能够代表产生病例的人群。意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。 对照须来自于产生病例的总体（源人群），且未患有所研究疾病以及与所研究疾病相同病因（或相互有影响）的其它疾病。 病例和对照的诊断方法应相同,27,对照的来源 被研究的总体人群中非该病病例的全部或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等 自然人群中的非病例抽样,28,表1 病例和对照的来源,29,对照的形式：,病例与对照不匹配 在病例和对照人群中分别选取一定数量的研究对象 病例与对照匹配 以对结果有干扰作用的某些因素或特性作为匹配因素，使对照与病例在匹配因素上保持一致,目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰,30,匹配法注意事项 匹配因素必须是已知的混杂因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的作用,31,（二）资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差。 资料来源 医院病案记录 疾病登记报告等摘录 致病因素数据需检测病人的标本或环境获得 询问调查获得,32,调查含义及遵循原则 询问调查是个十分复杂而又细致的工作 调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,33,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学） 调查实施前 对调查员进行细致而严格的培训 编写调查员手册 监督与审查 总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,34,第四节 资料的整理与分析,描述性分析 推断性分析 成组比较法资料的分析 1:1配对资料的分析 混杂因素作用的估计与分层分析,35,一、描述性分析,对病例组和对照组的一般特征进行描述，如性别、年龄、职业、居住地、疾病临床类型等特征在两组的分布情况进行描述。一般用均数或构成比表示，并进行均衡性检验,36,均衡性检验 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性 两组间须研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关 均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,37,二、推断分析 检验暴露与疾病之间有无统计学联系。以成组比较法资料的分析为例，介绍如何进行病例对照研究的资料分析。 资料的整理,成组病例-对照研究结果分析的四格表,分类变量资料用卡方检验,38,队列研究结果分析的四格表,39,表,5,-2,母亲孕期腹部x线照射与儿童患癌关系研究,x线照射,病例组,对照组,合计,有,178,(a),93,(b),271,(n,1,),无,1121,(c),1206,(d),2327,(n,0,),合计,1299,(m,1,),1299,(m,0,),2598,(T),表明孕期X线照射与儿童患癌症有关联，但关联强度如何，要计算OR,四格表法,40,关联强度分析 OR（比值比，优势比） OR指病例组某因素的暴露比值与对照组该因素的暴露比值之比，反映了病例组某因素的暴露比例为对照组的多少倍。,41,与RR一样，OR反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。 前提条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 （5%） 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值,42,RR、OR的意义： RR、OR1，暴露使疾病危险性增加危险因素 RR、OR1，暴露与疾病无关联 无关因素 RR、OR1，暴露使疾病危险性减少保护因素,43,表,5,-2,母亲孕期腹部x线照射与儿童患癌关系研究,x线照射,病例组,对照组,合计,有,178,(a),93,(b),271,(n,1,),无,1121,(c),1206,(d),2327,(n,0,),合计,1299,(m,1,),1299,(m,0,),2598,(T),表明母亲孕期腹部X线照射，其子女患癌症的危险性是母亲没有此暴露因素的子女的2.06倍，提示母亲孕期腹部X线照射是儿童患癌症的危险因素。,44,OR可信区间的计算 可信区间（confidence interval，CI）是按一定的概率估计总体参数所在的范围。常用OR的95%可信区间（OR的95%CI），表示有95%的把握说明总体OR所在的范围。 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途,45,若其95%CI包含了1，等价于P0.05，即两组暴露比例的差异无统计学意义 若其95%CI不包含1，等价于P0.05，即两组暴露比例的差异有统计学意义 公式：,46,结果表明母亲孕期腹部X线照射，其子女患癌症的危险性是母亲没有此暴露因素的子女的2.06 倍，95%的可信区间为1.592.67，可以认为母亲孕期腹部X线照射是儿童患癌症的危险因素。,case control study,47,匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4的格式 注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,2、1:1配对资料的分析,case control study,48,case control study,49,食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-5,2=11.28, OR=4.33 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍 OR95%可信限,50,第五节 常见偏倚及其控制,51,一、选择偏倚（selection bias） 产生原因：选择的研究对象不能代表总体人群 常见的选择偏倚 入院率偏倚（又称伯克森偏倚，Beckson bias） 现患病例-新发病例偏倚（prevalence-incidence bias） 检出征候偏倚（detection signal bias）,52,入院率偏倚,假定某人群中患A病和B病者各为1000人，患A病和B病的人群中各有20%的人具有某因素X ，而A病和B病与X因素并无真正的因果联系。 表1：人群A病、B病患者数及X因素的频率 OR=1,53,如果A病和B病的入院率分别为50%和20%，因有X因素者的入院率为40%。请再计算OR值。,54,如果A病和B病的入院率分别为50%和20%，因有X因素者的入院率为40%。 表2：不同入院率入院患者与X因素的关系 OR=(104400)/(140160)=1.86 由此可见，由于不同的入院率而使疾病与某因素之间造成虚假关联，即B病与X因素并不存在真实关联，而是A病、B病及X因素引起的入院率差异，使以医院患者作为病例对照研究的对象来源所获得的研究结果产生了偏倚，即入院率偏倚,55,现患病例-新发病例偏倚,又称奈曼偏倚（Neyman bias），指因现患病例与新病例的构成不同、只研究典型病例而排除轻症或非典型病例以及现患病例暴露状态发生改变而导致的偏倚。 例如，以医院为基础研究冠心病心肌梗塞发生的预后情况时，由于急性心肌梗塞发作后，部分病例在送医院前死亡，而常未被计算在该病的总发病人数内。而部分轻型病例发作后经治疗得救，或有些病例因无痛发作，经检查才发现。这类病例可能会被排除在研究之外。而影响对心肌梗塞预后研究的判断，产生偏倚,56,检出征候偏倚,某因素虽不是病因，但其存在有利于某些症状与体征出现，病人常因这些与致病无关的症状就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高估计了暴露程度，而产生系统误差。,57,例如，1975年有病例对照研究报道子宫内膜癌患者的雌激素使用率高于一般人群，由此推断服用雌激素与子宫内膜癌发生有关。1979年，Horwitz提出质疑，认为这是一种检出征候偏倚导致的虚假联系。 实际上，雌激素服用者易阴道出血早期就诊易于被早期发现患有子宫内膜癌。从而被纳入病例组，造成病例组雌激素暴露比例远高于对照组的假象。,58,控制 尽量随机选择研究对象 尽可能以人群为基础选择研究对象，或从多家(类)医院选择研究对象 调查时明确规定纳入标准为新发病例 尽量选择不同病情、不同特征的患者作为病例组 尽量采用敏感的疾病早期检查技术,59,二、信息偏倚（information bias） 回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,60,三、混杂偏倚（confounding bias） 是由于混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的联系。混杂因素是指与所研究的暴露因素和所研究的疾病均有关的因素，这些因素如果在病例组和对照组中分布不均，就可能歪曲暴露与疾病之间的真正联系。 控制 混杂因素作为匹配因素 分层分析 进行多因素分析,61,匹配研究方法的偏倚 匹配过度 将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成 匹配过度的影响 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量 匹配因素 用明确的混杂因素 匹配因素不要过多 如性别、年龄、种族、社会经济水平等,选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚,队列研究中的偏倚及其控制,一、选择偏倚,研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。,selection bias,产生原因 选择对象的方法不当 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全 志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等,预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象,控 制,二、失访偏倚 lost to follow-up,研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。,第五节