一期临床试验设计方案.ppt

2019/6/18,1,I期临床试验的设计与实施,李 金 恒 国家药品临床研究基地 南京军区南京总医院临床药理科,2019/6/18,2,药品注册管理办法(2002.12.1起施行) 中药、天然药物注册分类 化学药品注册分类 生物制品注册分类,化学药品注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分类15的品种为新药 注册分类6的品种为已有国家标准的药品,2019/6/18,3,药物临床研究分类 临床试验 生物等效性试验,药物临床研究要求 注册分类1、2的新药：临床试验 注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究 + 随机对照临床试验（至少100对） 注册分类5的新药： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例) 其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对） 速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+ 临床试验（至少100对） 注册分类6的药品： 口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例) 其他非口服固体制剂：可免临床研究,2019/6/18,4,临床试验分期,I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段 耐受性程度、药代动力学 II期：治疗作用初步评价阶段 随机盲法对照，评价安全性、有效性 III期：治疗作用确证阶段 在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系 IV期： 新药上市后申请人自主应用研究阶段 广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等,2019/6/18,5,I期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期 研究内容：(1)耐受性试验 是安全性，不是有效性! (2)药代动力学研究 研究目的：(1)人体对药物的耐受程度 (2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。,2019/6/18,6,临床试验前的研究资料,临床前动物实验已证明安全性、有效性 报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验 I、II、III期临床试验的批准件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则,2019/6/18,7,一、耐受性试验,2019/6/18,8,试 验 程 序,国家SFDA批件 临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定 伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书 研究人员培训，I期病房的准备 体检初选自愿受试者，合格者入选 合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书 单次耐受性试验 累积性耐受性试验 数据录入与统计分析 总结报告,2019/6/18,9,入 选 标 准,健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为2427； 同一批试验受试者体重应相近 标准体重(kg) = 0.7 (身高cm - 80 ) 例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.077.0kg 体重指数(BMI) = 体重kg/(身高m)2 血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围,2019/6/18,10,排 除 标 准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验） 研究者认为不能入组的其他受试者,2019/6/18,11,退 出 标 准,受试者依从性差，不能按时按量用药 使用其他影响耐受性判断的药物或食物 受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者 失访,2019/6/18,12,剔 除 标 准,不符合入选标准者 符合排除标准者 未药用者 无任何记录者,2019/6/18,13,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人只用1个剂量 预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD) 在起始剂量 最大耐受量范围内，预设68个剂量组 每个剂量组人数 低剂量：23人/组；接近治疗量：68人/组 给药途径：推荐用于临床的给药途径 起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验,2019/6/18,14,确定最大耐受量试验终止,在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量 试验终止 出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等） 半数受试者（如3/6，4/8 ）出现轻度不良反应 抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应 达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量 试验终止,2019/6/18,15,单次给药试验起始剂量的估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2 有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4 同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量 无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量,2019/6/18,16,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blachwell法 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blachwell法 (考虑安全性) 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法(考虑有效性) 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,2019/6/18,17,起始剂量估算,例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠 急毒LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,2019/6/18,18,起始剂量估算（mg/kg） mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19 大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0 家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体 10/10=1.0 取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值,2019/6/18,19,单次给药最大剂量的估计,同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,2019/6/18,20,最大剂量估算(mg/kg) mg/kg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量 临床有效量 1/10 1/51/2 家 犬 180/1018 60/512 人 体 10 取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可,2019/6/18,21,单次给药剂量递增方案(爬坡试验） (1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快，以后按+1/3递增： +100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按 +1/3 递增) (2)定比递增法： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期临床试验的剂量递增方案 试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50 +1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128 +1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87 +1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24,2019/6/18,22,试验安排(爬坡试验),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200 递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 / 第一轮 (轻1人) 第二轮 / / 4人 4人 4人 1人 (轻1人 重1人) 固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法：第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg； 用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、 670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。 *固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用,2019/6/18,23,本例单次用药各组递增剂量示意图,2019/6/18,24,本例单次用药各组递增比例示意图,2019/6/18,25,2019/6/18,26,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周,2019/6/18,27,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),组别 第1组 第2组(备选) 第2组(备选) 剂量/日 500 mg 670 mg 330 mg 剂量说明 选次大耐受量 最大耐受量 治疗量范围 人 数 6-8人 6-8人 6-8人 用药次数 每日1次 每日1次 每日1次 用药时间 7天 7天 7天 备 注 第1组无ADR 第1组有ADR 时选用 时选用,2019/6/18,28,耐受性试验 急性试验：常用；单次给药后观察2448h(有不良反应观察至消失) 亚急性试验：根据需要观察多日,观 察 指 标 主观指标：受试者描述用药前后的症状 客观指标：试验前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等 三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰),2019/6/18,29,耐受反应观察表,不适主诉 无 有 用药局部反应 无 有 皮疹 无 有 瘙痒 无 有 巩膜黄染 无 有 皮下出血 无 有 鼻衄 无 有 鼻塞 无 有 牙龈出血 无 有 头晕 无 有 心悸 无 有 胸闷 无 有 失眠 无 有 . （如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）,2019/6/18,30,严重不良事件记录,临床研究批准号 医疗机构及专业名称 报告单位名称 报告时间 药物名称、类别、剂型 临床研究类别 病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断 SAE情况：导致住院 延长住院时间 伤残 功能障碍 导致先天畸形 危及生命或死亡 其它 发生时间： 年 月 日 严重程度：轻度 中度 重度 试验药物：继续用药 减小剂量 药物暂停后又恢复 停用药物 SAE转归 ： 症状消失(后遗症 有 无) 症状持续 死亡(死亡时间： 年 月 日) 与试验药物关系：肯定有关 可能有关 可能无关 无关 无法判定 破盲情况：未破盲 已破盲（破盲时间： 年 月 日） SAE报道情况：国内：有 无 不详 国外：有 无 不详 发生及处理的详细情况：,2019/6/18,31,症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用 1. 问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales) - 根据测验的性质、用途而编制，经过标准化的统计学处理(信度、效度及项目分析) - 量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。 自陈量表(self-report inventory) 是非式：对问题回答“是”或“否” 二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一 等级式：对某一问题分为不同等级作答,2019/6/18,32,症状定量： 2. 目视模拟标尺(visual analogue scale, VAS)：视觉模拟评分法 - 试验前向受试者说明填表目的、方法等 - 事先将某种主观感觉分出等级(如03级，共4级)，由受试者自己选择 - 由受试者于用药前、后的不同时间，在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度,2019/6/18,33,疼 痛 指 标 疼 痛 分 级 无 轻 中 重 跳痛 0 1 2 3 刺痛 0 1 2 3 感 刀割样痛 0 1 2 3 锐痛 0 1 2 3 痉挛牵扯痛 0 1 2 3 觉 绞痛 0 1 2 3 热灼痛 0 1 2 3 持续性固痛 0 1 2 3 性 胀痛 0 1 2 3 触痛 0 1 2 3 撕裂痛 0 1 2 3 情 软弱无力 0 1 2 3 绪 麻烦 0 1 2 3 性 害怕 0 1 2 3 受罪、惩罚感 0 1 2 3 感觉评分： 情绪评分： 总 分：,2019/6/18,34,无痛 剧痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm 时间(h) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 图 目视模拟标尺及疼痛程度记录,2019/6/18,35,统计分析 * 两种方法均可使疼痛的程度量化 * 可计算相应的均数和标准差 * 计量资料的统计分析 - 对于疼痛，两种方法可单用或合并使用 - 可反映疼痛性质、程度及其与时间的关系，还可观察心理因素的影响等，有一定的使用价值。 - 若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。,2019/6/18,36,质量控制（各种SOP）,I期病房内抢救设备齐全，无故障 抢救药品齐全 人员资格：医师、护师、检验师、药师培训 标准餐，饮水 血压测定：卧位 活动限定：轻微运动，不出汗为宜 实验室：质控 药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理 数据记录与管理：不宜作回忆性记录,2019/6/18,37,统计与分析,体重入组的随机号 统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析 描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正/异列表 推断性统计分析：仅供临床专家考虑 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK 统计表达（图、表），统计软件 完成统计后提交统计报告书,2019/6/18,38,不良反应逐一分析详表,名称 剂 量 严重 处理 出现 消失 最后 与药物 备注 程度 时间 时间 结果 相关 头晕 670mg 轻 未处理 03-5-6 03-5-6 恢复 可能有关 血压 670mg 轻 未处理 03-5-6 未恢复 可能无关 正常波 下降 动范围 ,2019/6/18,39,试 验 总 结,期临床试验的安全剂量 推荐期临床研究的剂量和理由 未发生不良反应的剂量 发生不良反应的剂量 发生中度不良反应的剂量 不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析,2019/6/18,40,注意事项,注意设计合理性、可操作性 不宜从假想的II期试验反推I期用药量 设置安慰剂组的价值有限 仅是耐受性探索，II期单次用药量的参考 中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现 1/3至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心 安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查,2019/6/18,41,二、药代动力学试验,2019/6/18,42,一、研究目的与要求,了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据 按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后1272小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数 一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学,2019/6/18,43,二、药代动力学参数及其意义,人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数： Cmax：给药后达到的最高血药浓度 Tmax：给药后达到最高血药浓度的时间 t1/2：半衰期 Vd：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并不代表真正的生理空间或身体容积 ke：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数 Cl：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与ke 及Vd有关(Cl= ke Vd) AUC：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量,2019/6/18,44,三、药代动力学基本知识,动力学模型 药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。 动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室的划分与解剖或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,2019/6/18,45,(1) 开放性一室模型：最简单的模型 给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。 若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。 其药-时曲线的计算式为： C = C0e-ke t,Vd = D/C0 ke = 斜率(-2.303) t1/2 = 0.693 / ke Cl = Vdke,2019/6/18,46,开放性一室（a）和二室（b）模型 B:中央室 T:周边室 lgC:血药浓度的对数 t:时间 K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数 K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数 K21 或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数,2019/6/18,47,(2) 开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线： 初期血药浓度迅速下降，称