《传出神经药物麻醉》PPT课件.ppt

第5章 传出神经系统药理概论 (Pharmacological introduction of the efferent nervous system) 一、传出神经分类 1. 胆碱能神经(cholinergic nerve) 2. 去甲肾上腺素能神经(noradrenergic nerve) 3. 肠神经系统（enteric nervous system） 有认为autonomic nervous system的一部分。 提供局部反应，参与肠道功能的调节。 二、传出神经递质 Transmitter,1. 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach） 合成：胆碱乙酰化酶； 贮存：囊泡(vesicle)； 释放：胞裂外排(exocytosis)； 消除：乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，ACh E） 2. 去甲肾上腺素（noradrenaline，NA；norepinephrine，NE） 合成：酪氨酸羟化酶； 贮存：囊泡； 释放：胞裂外排；,消除：（主）神经末梢再摄取；（次）组织摄取和酶代谢（MAO，COMT） 三、传出神经受体(receptor) 乙酰胆碱受体(acetylcholine R) Muscarine R, M-R： M1、M2、M3、M4、M5。 Nicotine R, N-R：Nm和Nn受体 (表5-2) 肾上腺素受体(adrenaline R，adrenoceptor) -R ： 1 和 2 ； -R： 1、 2和3 (表5-3) 。 四、突触（synapse）,突触前膜、突触后膜和突触间隙；突触前膜 2和 受体对递质释放的调节作用。 五、传出神经的生理功能（表5-6） 1）特殊效应器官以什么神经支配为主？心血管：，内脏平滑肌和腺体分泌： 2）特殊受体如何分布？1，2， 1 ，Nm和Nn， M2, M3, 例： 1受体激动剂：2受体激动剂： 1 受体激动剂： M受体激动剂： ACh E抑制剂：,第6章 胆碱受体激动药 （cholinoceptor agonists） 一、M-和N-胆碱受体均可激动的药物 乙酰胆碱（acetylcholine，Ach） 醋甲胆碱（methacholine），亦称：乙酰甲胆碱 卡巴胆碱（carbachol），亦称：氨甲酰胆碱 二、 M-胆碱受体激动药物 贝胆碱（bethanechol） 毒蕈碱（muscarine） 毛果芸香碱（pilocarpine ，匹鲁卡品）,【来源】 南美洲 【特点】 M受体激动药，穿透力好，全身给药作用广泛，仅局部滴眼，用于青光眼降低眼内压和虹膜炎。 1.缩瞳 2.降低眼内压 3.调节痉挛 【注意】 避免该药吸收后的不良反应：眼痛，大量腺体（尤唾液腺和汗腺）分泌，胸闷和腹痛腹泻。,三、N-胆碱受体激动药物 烟碱（nicotine） 山梗菜碱（lobeline，洛贝林）,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 一、抗胆碱酯酶药（anticholinesterase drugs） 难逆性Ach E抑制剂：有机磷杀虫剂和战争毒剂 敌百虫，敌敌畏，乐果，马拉硫磷， 沙林，塔崩，梭曼， 易逆性Ach E抑制剂 新斯的明（neostigmine，prostigmine） 【来源】 【特点】,1.季铵化合物，穿透力低，po吸收少，难透过血脑屏障和血眼屏障。 2.作用原理有三：可逆性抑制ACh E；促进运动神经末梢释放Ach；直接激动Nm受体。 【临床应用】 1.重症肌无力治疗：改善症状。选择性靶点。 2.腹气涨和尿潴留（机械性不用） 3.阵发性室上性心动过速 4.对抗胆碱受体阻断剂过量 吡斯的明，依酚氯铵，安贝氯铵,毒扁豆碱（physostigmine，eserine，依色林） 【特点】 可逆性Ch E抑制剂，穿透力好，水溶液不稳定，刺激性强，仅眼科使用。 加兰他敏（galanthamine）和石杉碱甲（huperzine） 【特点】 可逆性Ch E抑制剂，传透力较好，用于重症肌无力和老年性痴呆。 他克林(tacrine) 【特点】 CNS性Ach E I,第8章 M胆碱受体阻断药 M-cholinoceptor blocking drugs 一、阿托品类生物碱 (一)来源: 颠茄、曼佗罗、洋金花、莨菪，等植物。 (二)药物 阿托品（atropine） 【药效学特点】 作用与机体胆碱能功能状态有关，对M受体亚型的选择性低，但存在明显靶器官选择性。 1.抑制腺体分泌：M3，小剂量；敏感性顺序：汗腺、唾液,腺泪腺支气管腺胃腺。 应用：麻醉前给药，严重流涎和盗汗。 2.松弛内脏平滑肌： M3，中剂量；敏感性取决于迷走神经张力；器官敏感顺序：胃肠和膀胱胆道和输尿管平滑肌支气管平滑肌子宫平滑肌。 应用：胃肠解痉和膀胱刺激征；胆绞痛和肾绞痛（加吗啡类镇痛药） 3.对眼的作用： M3，大剂量或局部滴眼，作用与毛果芸香碱相反：扩瞳，升高眼压，调节麻痹。持续作用时间长. 应用：虹膜睫状体炎；眼底检查和验光配眼镜。,4.心血管系统影响：与迷走神经张力有关。正常人普通剂量:突触前膜M1-R阻断，HR；病态: 使过慢的心率和房室传导加快（M2）；大剂量扩张血管。 应用：缓慢型心律失常和房室传导阻滞的治疗。 5.CNS作用：中毒剂量，先兴奋后抑制。 超极量应用：感染中毒性休克和有机磷酸酯类中毒抢救。 【药动学特点】 穿透力好，分布广泛，半衰期短(3-4小时)，大部从尿排泄。 【不良反应】 多，轻；易中毒但较少致死亡。,1.腺体分泌抑制所致不良反应 2.眼的不良反应 3.心脏不良反应 【禁忌症】 青光眼，前列腺肥大。夏用防中暑。 山莨菪碱（anisodamine），654，654-2 【特点】 穿透力差，不易入中枢； 抑制腺体分泌作用和眼作用远小于阿托品；, 血管和内脏平滑肌解痉作用选择性相对较高； 兼有抗钙和抑制血小板聚集作用。 【应用及注意事项】 代替阿托品用于感染中毒性休克和内脏绞痛。禁忌症痛阿托品。 东莨菪碱（scopolamine） 【特点】 对腺体和眼的作用强； 平滑肌作用较弱； 中枢作用主要为抑制。,【应用】 代替阿托品用于麻醉前给药有机磷酸酯类中毒的解救； 晕动病； 震颤麻痹 二、阿托品的合成代用品 （一）扩瞳药后马托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamine）和优卡托品(eucatropine) （二）解痉药普鲁苯辛（propantheline，溴丙胺太林） （三） M1 -R选择性阻断药哌仑西平（pirenzepine）抗消化性溃疡和治疗某些肺阻塞性疾病。 （四）平喘：异丙托溴铵（ipratropium bromide） （五）抑制膀胱刺激：托特罗定（tolterodine）,第九章 N胆碱受体阻断药 临床应用为Nm受体阻断药，又称骨骼肌松弛药。 一、发展史 箭毒（Curarine）南美洲 打猎和战斗； 16世纪 Sir Walter Raleigh带回欧洲；1805 确定为季铵化合物；1856 证明作用点； 1932 纯品用于破伤风和CNS肌痉挛治疗；1935 确定结构和提出与接受物质作用，受体占领学说诞生； 1949 Gallamine和Succinylcholine合成，1982年用于临床； 1990s,合成系列Curarine样和类固醇类骨骼肌松弛药。,二、 Nm受体结构和神经-肌肉兴奋传递 【Nm受体结构】 【神经-肌肉接头和功能】 三、骨骼肌松弛药的化学结构、分类和作用机制 化学结构 季铵类 所有肌松药均具有类似Ach的双胆碱结构 琥珀酰胆碱是由末端相连的2个胆碱分子组成 箭毒类似物由闭合式双Ach结构组成 包括： （苄）异喹啉类（Isoquinolines） 甾体类（Steroids）,分类： 1.去极化型肌松药琥珀胆碱（scoline，司可林） 2.非去激化型肌松药筒箭毒碱类似物 作用机制： 1.去极化型肌松药： 1）Phase block（depolarizing）：激动Nm和阻止通道关闭。 2） Phase block（desensitizing）：特点类似非去极化型肌松药，Ach EI对抗。 2.非去激化型肌松药：,1）竞争性阻断N2-R（主要），Ach和Ach E I可对抗。 2）阻断突触前膜N-R和/或阻断突触前膜Na+通道，干扰Ach释放。 四、肌松药的药效学特点 1.去极化型药琥珀酰胆碱 a. 骨骼肌松弛作用：特点：先簇状不规则收缩，后麻痹；作用快而短；作用分为两相；神经强直刺激或串刺激肌肉收缩恒定，但幅度减小； 强直刺激后再单刺激肌肉收缩不出现易化。 b. 心血管作用：特点： 低剂量，HR，收缩力，阿托品对抗之； 高剂量，HR，收缩力； 原因分析,c. 高钾血症：与骨骼肌细胞持久去激化有关。后果： d. 眼内压增高：特点：快、短；原因：眼外肌痉挛和/或脉络膜血管扩张。 e. 胃内压增高：部分病人可发生。后果： f. 肌痛：发生率可达20%；原因： g. 其他： 恶性高热（Malignant hyperthermia）； 促组织胺释放，作用远小于氯化筒箭毒碱。 2.非去极化型药 a. 骨骼肌松弛 特点：肌松前无肌束收缩；作用持,续时间较长；Ach E I拮抗其作用； 神经强刺激或串刺激均出现肌肉收缩衰减； 强刺激后再单刺激，肌肉收缩易化。 b. 心血管作用：与神经节N1-R和心脏M-R阻断及某些药促进组织胺释放的综合结果有关。大剂量BP，HR。 五、药物代谢动力学 共同点：极性化合物，只能注射给药，Vd接近细胞外液容积，穿透力差，血浆蛋白结合率低。 1）去极化型药琥珀酰胆碱 主要被Ach E代谢成琥珀酰单胆碱琥珀酸和胆碱。 2）非去极化型药,a. 呈二相式消除。 b. 甾体类肝脏代谢成3-OH和/或17-OH代谢物。 c. 作用时间长的药物主要从肾脏排泄 d. 作用时间短的药物主要多依赖肝脏代谢和胆汁排泄 e. 阿曲库铵和顺式阿曲库铵主要经Hofmann代谢 f. 米库铵主要由Ach E代谢 六、 药物相互作用 1.麻醉药 增强非去极化型肌松药的肌松作用 顺序：异氟醚七氟醚地氟醚安氟醚氧化亚氮巴比妥盐（注射）苯二氮卓类（注射）阿片类。,2.抗生素 氨基糖苷类抗生素增强作用；四环素类；多粘菌素类；林可和氯林可霉素类。 3.钙通道阻滞剂 4.镁离子 5.局部麻醉药 增强作用 6.奎尼丁 类似局麻药，抗心律失常剂量无影响 7.肌松药间的相互作用 两类肌松药间的对抗作用 七、 疾病和年龄对肌松药的影响 1.重症肌无力病人 非去极化型药作用 2.老人 肝肾对药物处理能力，非去极化型药作用,3.严重烧伤和上运动神经元疾病 非去极化型药作用 八、肌肉松弛药的拮抗剂 1. 胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitors） 新斯的明（Neostigmine），吡啶斯的明（Pyridostigmine）和依酚氯铵（Edrophonium） 拮抗非去极化型药作用。 注意米库氯铵的特殊情况。 注意不良反应的发生部位。 注意合用M-R拮抗剂。 2. 钾通道阻滞剂4-氨基吡啶,第10章 肾上腺素受体激动药 【化学结构和分类】 分类标准不同, 分类不同。 -苯乙胺和儿茶酚胺（catecholamine，CA） 【按结构分类及特点】 1.CA：肾上腺素（Adr，E）、去甲肾上腺素（NA，NE）、异丙肾上腺素（ISP）、多巴胺（DA）和多巴酚丁胺（dobutamine）。 po破坏，难入CNS，易被重摄取和酶破坏；作用快、强、短。 2.非CA：特点基本相反。,【学习要点】 是否CA？什么受体激动剂？受体分布在什么地方？ 一、去甲肾上腺素（noradrenaline，norepinephrine） 【特点】CA：1和2强， 1中 ， 2几无。 1.心脏： 1 ，兴奋，收缩力，传导，输出量，HR ，SP 。 2.血管：皮肤、黏膜和内脏血管： 1，兴奋，外周阻力，DP 。 结果：平均血压，致在体反射性迷走神经兴奋，HR。 【应用】,1.神经源性或药物性休克及低血压 2.上消化道出血 【不良反应】 1.外漏致局部组织缺血坏死 2.急性肾衰 二、去氧肾上腺素（phenylephrine，neosynephrine，新福林） 【特点】 非CA，1受体激动强。用于升压，治疗阵发性室上性心动过速和扩瞳检眼底。,三、异丙肾上腺素（isoprenaline，isoproterenol，isp） 【特点】合成CA，1和2受体作激动作用强，受体几无作用。 2受体敏感性高于1受体。 1.心脏： 1，收力，传导，输出量，心率。 2.血管：骨骼肌血管2受体激动，扩张，外周阻力。平均血压。 3.支气管平滑肌： 2受体，激动，舒张。 4.代谢：弱。 【临床应用】 1. 心脏骤停,2. 房室传导阻滞和心动过缓 3. 治疗支气管哮喘 【不良反应】 心悸、低血压、心律失常、受体脱敏。 四、多巴酚丁胺（dobutamine） 【特点】 合成CA，1受体激动选择性，正性肌力作用强于正性频率作用。 五、肾上腺素（adrenaline，epinephrine） 【特点】,CA，1和2受体作用异丙肾上腺素， 1和2受体作用 去甲肾上腺素 1.心脏：似ISP 2.血管：皮肤、黏膜和内脏血管 似NA；骨骼肌血管 似ISP。血压特点：后继性血压下降 3.支气管： 平滑肌：似ISP，舒张；黏膜血管：收缩，渗出。 4.代谢：促进糖和脂分解。 【应用】 1. 心脏骤停,2.过敏性休克 3.支气管哮喘 4.局部止血和延长局部麻醉药的作用 【不良反应】 同ISP和NA。 六、麻黄碱（ephedrine，E） 非CA，促NA释放，作用似Adr，但慢、弱和久，快耐性。 【应用】 1.防治低血压 2.消除鼻塞和局部止血,3.支气管哮喘 4.荨麻疹 【不良反应】CNS兴奋，心悸，快耐性。 七、多巴胺（dopamine，DA） 【特点】 CA，主激动DA受体，次1受体，大剂量（高浓度）激动受体。 1.心脏：收缩力大于HR 。 2.治疗量扩张内脏血管，尤肾血管扩张，肾球滤过率增加；大剂量激动受体。,【应用】 抗休克和急性肾功能衰竭。 【不良反应】 过敏，心悸，恶心等。,第11章 肾上腺素受体阻断药 第一节 受体阻断药（ adrenoceptor blockers） 酚妥拉明（phentolamine，regitine） 【特点】 竞争性1和2受体阻断药兼组织胺样和乙酰胆碱样作用。 1受体阻断：外周血管扩张，BP； 2受体阻断：交感