调节性T细胞与自身免疫性疾病之间的关系

调节性T细胞与自身免疫性疾病的关系 调节性T细胞是按照T细胞的功能进行的分类，顾名思义，调节性T细胞的作用主要是参与免疫调节，使免疫应答维持在适宜的强度，抑制自身反应性淋巴细胞的增殖，预防和阻止自身免疫病的发生与发展，保证机体的免疫功能的稳定，减轻机体过度免疫应答引起的组织损伤。调节性T细胞是不同于Th1和Th2的具有调节功能的T细胞群体，因其具有免疫抑制作用，在多种免疫性疾病中起重要的调节作用，近来受到人们的广泛关注调节性T细胞（Tr）在体内外具有调节功能，根据其表面标记、产生的细胞因子和作用机制的不同，Tr可分为CD4+CD25+Tr细胞、Tr1和Th3等多种亚型。CD4+CD25+Tr的免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后能够抑制CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。Tr1抑制免疫反应的主要机制依赖于产生具有免疫调节功能的细胞因子如IL-10和TGF-。Th3型CD4+Tr是在研究口服耐受机制的过程中发现的，Th3主要分泌TGF-，对Th1和Th2都具有抑制作用。Tr是近年来发现的一种具有免疫调节功能的细胞群体，深入研究其发生、生长及功能将有助于进一步阐明机体免疫调节机制。调节性T细胞按照来源可分为天然调节性T细胞（nTreg）和诱导性调节性T细胞（iTreg）。iTreg主要包括Th3细胞、Tr1细胞和CD4+CD25+Treg，nTreg通常是通过直接接触发挥免疫抑制作用，在某些特定条件下可分泌具有促进炎症的IL-17，iTreg通常是在一定的外界环境刺激下诱导产生，如慢性炎症或肿瘤环境等。iTreg发挥作用时，需要依赖细胞因子，iTreg主要是通过分泌IL-10，TGF-来抑制效应细胞的增殖与功能。nTreg 和iTreg有Helios标记可以进行区分，nTreg表达Helios，iTreg不表达Helios标记。一般情况下，正常个体外周血液中的调节性T细胞主要是nTreg，iTreg可忽略不计。nTreg细胞在由胸腺内移出的时候就已具有完善的功能，然而，iTreg细胞却要在外周组织中由不同抗原刺激或改变TCR的信号转导才能发展成熟。因此，iTreg细胞需要依靠免疫学范围内的抗原暴露而进一步分化。目前Tr细胞的分类还未规范，根据文献初步分类如下1. 抗原的依赖性不依赖抗原的Tr ：CD4+CD25+T细胞（Treg）、CD4+CD25+产生IL-10 Tr1细胞、T 细胞、NK1.1 T 细胞、 CD8_CD25_ T细胞、CD4_CD8_ T 细胞。.依赖抗原的Tr：CD8_CD28 MHC限制的Ts细胞、CD4_CD25_CD45RO_, MHC限制的Tr细胞2.前体细胞为CD4+ Tr细胞自然存在的CD4+CD25+Tr细胞诱导的CD4+CD25-Tr细胞：Tr1细胞、Th3细胞1.根据抗原特异性分为：自身抗原特异性调节性T细胞和外源抗原特异性，2.根据表型分类：CD4，CD8，CD25，CD62L，CD45RB，GITR，CD152，CD28等等，3根据细胞因子表达谱：高表达IL-10，TGF-等等。CD4+CD25+T细胞主要来源于胸腺的CD4+CD25-T细胞，在胸腺的自然选择过程中，T淋巴细胞受体（TCR）与低密度、高亲和力的MHC/肽复合物或胸腺内皮细胞呈递的自身抗原肽间反应介导CD4+CD25+T细胞的分化发育，胸腺产生的CD4+CD25+T细胞到达外周淋巴器官后可能还需要依赖自身抗原和免疫分子，如CD28-B7，CD40-CD40L共刺激分子的慢性刺激作用，才能维持其免疫调节功能。CD4+CD25-T cell:经抗原诱导,转化CD4+CD25+,分泌IL-10CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无能性及免疫抑制性两大特征。免疫无能性即对高浓度IL-2的单独刺激，固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3 单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL-2；免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化后，CD4+CD25+T细胞能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖，这种抑制作用是非特异性的，不具有MHC限制性。现在Tr的分类大都是根据细胞表面标志进行分类的，如大家所熟悉的CD4+CD25+Tr细胞，CD8+Tr等等，具体就CD4+CD25+Tr细胞而言，sakaguchi 鉴定了CD25后，现在又陆续发现它的一些更特异性的标志，如GITR，Foxp3等等。Foxp3称叉状头/翅膀状螺旋转录因子（fork head/winged helix transcription factor）在调控Treg细胞的发育和功能上是必须的。Foxp3不是一个简单的激活信号，因为在CD4+CD25-T细胞激活后不表达Foxp3.人类同源的Foxp3突变可引起人类基因性疾病的免疫失调，内分泌病，肠病，X染色体性联综合征IPEX，也称为X染色体性联自身免疫-变态失调综合征，XLAAD，表现为全面的免疫失调，带有自身免疫性内分泌疾病，早期发作的型糖尿病和甲状腺炎且在一些病例证明有严重的异位特异反应，包括湿疹，食物超敏反应和嗜酸性炎症高表达的Foxp3的转基因小鼠Treg细胞数量增加，Foxp3敲除小鼠活化的CD4+T细胞数量增多却缺乏独立的CD4+CD25+T细胞因而导致自身免疫病的发生。CD4+CD25+T细胞可以通过抑制IL-2的产生来抑制童贞T细胞的活化，或者通过细胞与细胞的直接接触来持久性的抑制CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒作用。临床上在系统性红斑狼疮病例中外周血中IL-10与IFN-分泌细胞的比率亦增加，提示这些病例血液循环中Th2型细胞占优势。系统性红斑狼疮B细胞异常 B细胞存在多克隆活化，外周血活化的B细胞数目增加，自身抗体产生增多。自身抗体针对不同的靶位，如抗核抗体针对细胞核成分、抗核糖体P蛋白抗体针对细胞质中的核糖体蛋白、抗血细胞抗体及抗神经元抗体针对相应的细胞膜成分。不同的自身抗体致病机制各异；有些自身抗体如抗dsDNA抗体与抗原结合，形成免疫复合物，通过型变态反应，沉积于肾小球基膜，激活补体，引起肾脏损伤；有些自身免疫如抗血细胞抗体，可通过型变态反应，造成相应的血细胞损伤。T细胞异常 某些辅助性T细胞（Th细胞）数目增加，而抑制性T细胞（Ts细胞）功能降低，致使B细胞功能进一步亢进，产生更多自身抗体；致敏的T细胞，则可能通过迟发性变态反应引起组织损伤补体及其受体异常 如因补体成分（C1q、C2、C4）缺陷、细胞表面补体受体减少而对免疫复合物及细胞凋亡物质的清除能力下降等。细胞因子及其受体异常 Th1/Th2型细胞因子不平衡，患者体内Th2型细胞因子占优势（外周血单核细胞中IL-6、IL-10mRNA高表达，血清中IL-6、IL-10浓度增加），促进B细胞产生自身抗体，诱发自身免疫反应。独特型网络对自身抗体的调节作用缺陷，导致机体产生更多的自身抗体。自身免疫是指机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自身抗体和/或自身致敏淋巴细胞的现象。自身免疫病（AID）是指自身免疫出现异常，自身抗体和/或自身反应性淋巴细胞攻击表达靶抗原的细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍所引起的一大类疾病。许多实例表明，有自身免疫，并不都伴有AID。自身免疫病的基本特征1. 血液中可测的高效价自身抗体及自身免疫性淋巴细胞。2. 组织损伤的范围取决于自身抗体或自身免疫性淋巴细胞所针对自身抗原的分布格局3. AID的病情与自身免疫应答强度密切相关4. AID在临床上常表现为反复发作，慢性迁延。自身免疫应答一旦激发，其生物扩大效应可能持续下去，反应很难中断。病情复发间隔期愈来愈短，复发次数愈来愈频繁，组织损伤愈重，则预后越差5. 常可复制出动物模型6. 疾病的发生有遗传倾向及明显的性别差异触发自身免疫的有关因素遗传因素自身抗原的改变免疫调节异常1.独特型网络系统调节失常环境因素其他易感基因（通常多基因）+激发因素（环境因素及性激素）异常免疫反应不适当的免疫调节T细胞异常高活性B细胞清除能障碍（吞噬细胞及补体系统缺陷细胞凋亡异常自身抗原自身损伤性T细胞补体激活自身抗体免疫复合物组织损害 系统性红斑狼疮的发病机制参考文献1 Thornton A.M. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymicelerived from peripherally induced Foxp3+T regulatory cells, J. Immunol.184, 3433-3441(2010)2 吕昌龙.医学免疫学.第6版.北京.高等教