《甲状腺激素药》PPT课件.ppt

1,Thyroid Hormone and Antithyroid Drugs,杨乐,2,甲状腺 Thyroid,Thyroid是脊椎动物非常重要的腺体，属于内分泌器官。在哺乳动物它位于颈部甲状软骨下方，气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶.,3,甲状腺功能调节,（一）下丘脑-腺垂体-甲状腺功能轴 下丘脑神经内分泌细胞分泌TRH，促进腺垂体分泌TSH。TSH是调节甲状腺分泌的主要激素。下丘脑-腺垂体- 甲状腺间存在功能联系。 甲状腺激素在血中的浓度，经常反馈调节腺垂体分泌TSH的活动。当血中游离的甲状腺激素浓度增高时，将抑制腺垂体分泌TSH，是一种负反馈。这种反馈抑制是维持甲状腺功能稳定的重要环节。甲状腺激素分泌减少时，TSH分泌增加，促进甲状腺滤泡代偿性增大，以补充合成甲状腺激素，以供给机体的需要。 （二）体内外的其它刺激 体内外各种刺激可以通过感受器，经传入神经传到中枢，促进或抑制下丘脑分泌TRH，进而再影响甲状腺素的分泌。例如寒冷就是通过皮肤冷感受器经上述环节促进甲状腺分泌。 （三）自身调节 甲状腺功能的自身调节，这是指在完全缺少TSH或TSH浓度基本不变的情况下，甲状腺自身对碘供应的多少而调节甲状腺素的分泌。当食物中碘供应过多时，首先使甲状腺激素合成过程中碘的转运发生抑制，同时使合成过程也受到抑制，使甲状腺激素合成明显下降。如果碘量再增加时，它的抗甲状腺合成激素的效应消失，使甲状腺激素的合成增加。此外，过量的碘还有抑制甲状腺激素释放的作用。相反，外源碘供应不足时，碘转运机制将加强，甲状腺激素的合成和释放也增加，使甲状腺激素分泌不致过低。碘的这种作用原理尚不清楚。,4,基本结构单位：甲状腺腺泡 腺泡腔内：胶质，其主要成分为含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。 上皮细胞：强大的摄碘功能。,5,甲状腺激素（thyroid hormone）对维持机体正常代谢、促进生长发育十分重要。自从1891年Murray 报道将绵羊甲状腺提取物用于粘液水肿病人的治疗，甲状腺疗法即thyroid hormone分泌过少所致疾病的治疗便拉开了序幕。1914 年Kendall 提得结晶化的甲状腺素（thyroxine，T4），1926 年Harington 确定了T4 的分子结构，1952 年Gross 和Pitt-Rivers 报道了另一种活性更强的thyroid hormone 三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，thyroid hormone 的组成得到阐明。,6,Thyroid Hormone,Thyroid hormone 是由甲状腺腺泡中的甲状腺球蛋白经碘化、耦联而成的。其结构较为独特，在其结构中均含有无机碘。以醚键或硫醚键相连的两个苯环相互垂直 包括 甲状腺素(thyroxin，T4) 三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3) 原料： 酪氨酸-人体自行合成 碘-食物供应,7,8,Thyroid Hormone,【合成、贮存和分泌】 合成：1、碘的摄取：碘泵，主动摄取。 2、碘的活化及酪氨酸的碘化：,9,Thyroid Hormone,合成：3、碘化酪氨酸的缩合：(过氧化物酶) MIT+DITT3 DIT+DITT4 贮存：4、含有MIT、DIT、T3、T4的TG，储存在腺泡腔内。 分泌：5、腺泡上皮细胞：胞饮(pinocytosis)将TG吞入，蛋白水解酶作用下，T3、T4释放入血。,10,Thyroid Hormone,11,【甲状腺激素的生物合成与调节】 1. Biosynthesis of Thyroid Hormone （1）碘的摄取：甲状腺腺泡细胞膜上存在碘泵，具有高度摄碘和浓集碘的能力，其摄碘是 一种主动转运过程。正常情况下，甲状腺中碘化物的浓度达血浆浓度的25倍，而在甲亢时可高达250 倍。 （2） 碘的活化和酪氨酸碘化：摄入的碘化物于腺泡上皮细胞顶端微绒毛处被过氧化物酶氧 化成活化状态的碘，活化碘再与TG分子中的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。 （3）耦联：在过氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT 耦联生成T3，或二分子的DIT 耦联成T4。合成的T4 和T3 仍在TG 分子上，贮存在腺泡腔内胶质中。T4 和T3 的比例视碘的供应情况而定，缺碘时大鼠甲状腺中T4T3的比例可从正常时的41 变为13，这样可以更经济地利用碘。 （4）释放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并释出T3、T4进入血液。正常人每日分泌T4约75g，T3 约25g。,12,Thyroid Hormone,【调节】 1、下丘脑、垂体调节： 下丘脑分泌：促甲状腺激素释放激素(TRH) 垂体分泌：促甲状腺激素(TSH) 2、反馈调节： 血中游离T4和T3对TSH-TRH负反馈调节 3、甲状腺的自身调节： 4、肾上腺素能神经系统的调节：,13,Thyroid Hormone,14,Thyroid Hormone,【生理作用及药理作用】 1、维持生长发育： 促进蛋白质合成神经系统发育 甲状腺功能低下： 胎儿、脑发育期：身材矮小,智力低下 呆小病(克汀病，cretinism) 成人： 黏液性水肿。,15,Thyroid Hormone,【生理作用及药理作用】 2、促进代谢和产热： 基础代谢率(BMR)，产热 甲状腺功能亢进：怕热，多汗； 甲状腺功能低下：粘多糖沉积 黏液性水肿 3、 提高交感-肾上腺素系统敏感性： 甲亢：情绪激动,失眠,心悸,血压增高,16,Thyroid Hormone,【作用机制】 非常复杂。T3、T4通过扩散或主动转运进入细胞、与核受体结合促mRNA形成加速新蛋白质和各种酶合成生理效应。,17,Thyroid Hormone,【体内过程】 1、口服易吸收： T4：生物利用度50-75%,且较不稳定； T3：95%左右。 2、血浆蛋白结合率高： T3和T4均高达99%以上。 T3游离量为T4的10倍，作用快而强，t1/2为2天，维持短； T4作用慢而弱，t1/2为5天，维持时间长。,18,Thyroid Hormone,【体内过程】 3、肝、肾线粒体内脱碘, 肾排泄。 4、可通过胎盘和进入乳汁。,5-脱碘酶,T3,T4,反式T3，rT3,葡萄糖醛酸酯/硫酸酯,脱氨、脱羧,外环脱碘,内环脱碘,19,Thyroid Hormone,【临床应用】 1、黏液性水肿(myxedema) 垂体功能低下：宜先给糖皮质激素，再用甲状腺制剂。 黏液性水肿昏迷：静注大剂量T3，同时给予氢化可的松; 如无静脉注射制剂，也可用T3片剂研碎后加水鼻饲。,20,【药理作用及机制】 1. Pharmacological effects 维持生长发育：分泌不足或过量都可引起疾病。在脑发育期间，如因缺碘、母体用抗甲 状腺药或先天缺陷而致甲状腺功能不足，可使胚胎神经细胞轴突和树突形成发生障碍，神经髓 鞘的形成延缓，由此产生智力低下，身材矮小的呆小病（cretinism）。Thyroid hormone 对胎儿 肺脏的发育也很重要，实验发现切除动物胚胎的甲状腺则胎肺发育不全。 促进代谢：促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多。成人甲状腺功能 不全时，病人怕冷，其他代谢活动也低，严重时可引起粘液性水肿（myxedema）。 提高交感神经系统的敏感性：甲状腺功能亢进时病人对交感神经递质及肾上腺髓质激素 的敏感性增高，出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等现象。,21,Thyroid Hormone,【临床应用】 2、呆小病 (cretinism) 胎儿或幼儿小量开始 ，终身治疗。 3、不典型及亚临床型甲状腺功能减退症 甲亢术后或药物治疗后，由TSH测定 (升高)或TRH兴奋试验 (呈过度反应)确诊。,22,Thyroid Hormone,【临床应用】 4、单纯性甲状腺肿(simple goiter) 口服甲状腺片，缺碘所致者常与碘剂合用。 5、T3抑制试验： 用于高摄碘率者的鉴别诊断： T3抑制50%：单纯性甲状腺肿 T3抑制50%：甲状腺功能亢进。,23,Thyroid Hormone,【不良反应】 甲状腺功能亢进症状： 心悸，手震颤，多汗，兴奋，失眠， 重者呕吐，腹泻，发热，体重减轻； 可诱发心绞痛，心力衰竭或心律失常。 宜用受体阻断剂对抗，并停用甲状腺激素。,24,Antithyroid Drugs,可用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物统称抗甲状腺药。 1、硫脲类(Thioureas) 2、碘(iodine)及碘化物(iodide) 3、放射性碘(Radioiodine) 4、受体阻断药,25,Antithyroid Drugs - thioureas,硫脲类抗甲状腺药： 硫氧嘧啶类(thiouracils)： 甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU) 丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU) 咪唑类(imidazoles)： 甲巯咪唑(thiamazole，他巴唑 tapazole) 卡比马唑(carbimazloe，甲亢平),26,Antithyroid Drugs - thioureas,27,Antithyroid Drugs - thioureas,【药理作用及作用机制】 1、 抑制甲状腺激素的合成： 作为过氧化物酶(TPO)的底物被碘化碘与TG结合 抑制过氧化物酶活性碘活化酪氨酸碘化及偶联T3和T4生成,28,Antithyroid Drugs - thioureas,【药理作用及作用机制】 2、对已合成的甲状腺激素无效： 症状改善需2-3周，BMR在1-2个月后才能恢复正常。 3、长期应用血清T3，T4水平TSH分泌反馈性甲状腺增大充血。 4、丙硫氧嘧啶抑制外周T4脱碘生成活性较强的T3甲状腺危象的辅助治疗。,29,Antithyroid Drugs - thioureas,【体内过程】 1、口服吸收迅速：2h血浓度达峰值； 2、生物利用度(80%)与蛋白结合率均高(75%)； 3、分布广，以甲状腺浓集较多；易进入乳汁和胎盘； 4、肝代谢，作用维持短，一次给药6-8h，须8h给药一次。,30,Antithyroid Drugs - thioureas,【临床应用】 1、甲亢内科治疗： 轻症或不宜手术和放射性碘治疗的中,重度 放射性碘治疗的辅助治疗。 2、甲亢术前准备： 使甲状腺功能控制在正常水平，减少麻醉和手术合并症，及术后发生甲状腺危象。 易致腺体增生，手术易出血术前两周加服大剂量碘剂。,31,Antithyroid Drugs - thioureas,【临床应用】 3、甲状腺危象辅助治疗： 甲亢因感染,外伤,手术,情绪激动等应激状态大量T3和T4突然释放入血高热，心衰，肺水肿，水电解质紊乱等而死亡。 大剂量碘剂抑制T3和T4释放。合用硫脲类阻断新激素的合成。,32,Antithyroid Drugs - thioureas,【不良反应】发生率312%。丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑少；甲硫氧嘧啶较多。 1、过敏反应：皮疹，瘙痒，发热，少数可见剥脱性皮炎。 2、甲状腺肿或甲状腺功能减退： 3、消化道反应：厌食，呕吐，腹痛，腹泻。 4、白细胞减少和粒细胞缺乏。,33,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,碘化钾、碘化钠(liquor iodine co.) 或复方碘溶液(卢戈氏液 Lugols solution) 【药理作用】 1、小剂量碘:合成甲状腺激素的原料, 促进激素合成。 2、大剂量碘： （1）抑制甲状腺激素的释放： 抑制蛋白水解酶T3和T4不能与TG解离; 拮抗TSH促进T3和T4释放。,34,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【药理作用】 2、大剂量碘： (2) 抑制甲状腺激素的合成： 抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合; (3) 抑制TSH促进腺体增生: 使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧-更便于手术；,35,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【药理作用】 2、大剂量碘： (4) 作用自限性 用药2周后腺泡摄碘能力降低抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重故不能单独用于甲亢内科治疗。,36,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【临床应用】 1、单纯性甲状腺肿： 缺碘地区食盐中添加万分之一或十万分之一碘化钾或碘化钠 早期患者：口服碘化钾或复方碘溶液(0.1-0.5ml/日)； 2、 甲状腺术前准备： 先用硫脲类控制病情，术前2周给予大剂量碘剂,使腺体缩小变韧，血管增生减轻，便于手术。,37,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【临床应用】 3、甲状腺危象： 碘化钾0.5g加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注; 或复方碘溶液(碘5%,碘化钾10%)3.6ml口服。,38,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【不良反应】 1、一般反应： 呼吸道不适, 眼结膜刺激症状等,停药可消退。 2、过敏反应： 用药后立即或几小时后发生，发热，皮疹，皮炎； 亦可有血管神经性水肿，重者可有喉头水肿及窒息。,39,Antithyroid Drugs - iodine & iodide,【不良反应】 3、诱发甲状腺功能紊乱： 长期服用可诱发甲亢，已用硫脲类控制者也可因服用少量碘剂而复发。 亦可诱发甲减。 可通过乳汁及胎盘，致新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用。,40,Antithyroid Drugs - radioiodine,【化学】 临床应用的放射性碘是131I，t1/2为8.1天。 【药理作用】 1、甲状腺高度摄碘131I被甲状腺浓集可产生射线(占99%)在组织射程仅2mm破坏甲状腺实质, 而很少波及周围组织类似甲状腺次全切手术 2、131I也可产生少量射线(占1%)可在体外测得作甲状腺摄碘功能测定用。,41,Antithyroid Drugs - radioiodine,【临床应用】 1、治疗甲状腺功能亢进症： 1）用于不宜手术或手术后复发 及硫脲类无效或过敏者 2)须严格掌握适应症 20岁、孕妇乳母及肾功不良者不宜应用。 2、甲状腺摄碘功能测定： 甲亢时摄碘率较高，且摄碘高峰时间前移； 甲状腺功能减退病人与此相反。,42,Antithyroid Drugs - radioiodine,【不良反应】 1、剂量过大可致甲状腺功能减退 应严格掌握剂量，密切观察有无不良反应，如发生应补充甲状腺激素。 2、重症病例剂量过大可致甲状腺危象： 可能因从被破坏的腺体放出大量激素所致，宜先用其它抗甲状腺药控制病情，待BMR明显降低后再用放射性碘治疗。,43,Antithyroid Drugs - -adrenoceptor blocking drugs,【药理作用】 1、阻断-受体，改善甲亢症状： 可控制甲亢病人交感-肾上腺系统兴奋所致心率加快，