炎症性肠病的药物治疗.ppt

炎症性肠病,Inflammatory bowel disease(IBD),1,消化系统疾病的药物治疗,炎症性肠病,Inflammatory bowel disease: 一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变，主要包括： 溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC) 克罗恩病（Crohns disease),溃结和克罗恩病的异同点,病因及发病机制,1. 免疫反应 常并发自身免疫病；免疫抑制剂有效 60-85%患者自身抗体阳性：抗结肠上皮细胞抗体、抗中性粒细胞质抗体（ANCA）等 细菌产物慢性刺激粘膜免疫系统，致粘膜屏障缺陷，内毒素易吸收，局部炎症细胞浸润，细胞因子释放，炎症介质和抗炎症介质失衡 食物过敏可能是加重因素,2. 感染： 至今未发现特异的、单纯的微生物感染因子与炎性肠病的恒定或直接因果关系 有关但不确定的病原体：副结核杆菌、麻疹病毒、李斯特菌等 菌群失调可能参与了炎性肠病的发病：细菌及产物诱导肠粘膜免疫功能失衡,3. 遗传因素 一级亲属患病率显著高于普通人群 家族中多个成员患病 同卵双胎同患病：UC 20%，克罗恩病50% 发病率差异：白黑黄；犹太人非犹太人 发现了相关基因：16、5、10号染色体上分别发现CARD15/NOD2基因， OCTN基因，GLD5基因与炎性肠病有关,4. 环境因素：高糖饮食、人造奶油、长期服用泻药等可能参与致病；吸烟使克罗恩病恶化，减轻UC 5. 精神因素：仅为加重因素。精神障碍相关的自主神经功能失调可引发消化道功能亢进，平滑肌痉挛，血管收缩，组织缺血，毛细血管通透性增加而致炎症和溃疡,临床表现,（一）症状和体征 1. 消化系统表现： 腹泻：70-90%患者； 2-4次/d或10次/d 腹痛：50-90%患者；隐痛/阵发绞痛，便后缓解 腹部包块：1/3克罗恩病 瘘管形成：克罗恩病的特征表现 其他：恶心、呕吐、乏力、纳差、腹胀等,2. 全身表现 发热：1/3，中低度，间歇性；重者高热 营养及代谢障碍：减重、生长迟缓、电解质紊乱、低蛋白血症、贫血,3. 肠外表现 骨、关节病变：最常见的肠外表现；关节炎、强直性脊柱炎、骶髋关节炎等 皮肤和粘膜：坏疽性脓皮病、结节性红斑、鹅口疮，口腔的阿弗他溃疡、牙龈炎、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等 循环系统：血栓形成及血栓栓塞性病变，心肌炎、心内膜炎等 其他：胰腺炎、肾小球肾炎、桥本病、运动神经元疾病等,（二）分型：,根据病变范围，UC可分为：直肠炎、直肠乙状结肠炎、左半/右半结肠炎、全结肠炎 根据病情活动性分为： 初发性：首次发病 急性暴发性：起病急骤、腹部和全身表现严重，易发生大出血和其他并发症 慢性复发性：最常见。病变范围小，症状轻，常反复发作，但有缓解期 慢性持续性：范围广，持续半年以上,根据病情轻重UC 分：,克罗恩病分型,轻度：有症状但无发热、失水、腹痛压痛或并发症者 中度：发热、消瘦、腹痛及压痛但无反跳痛，有间歇恶心、呕吐但无肠梗阻或明显贫血者 重度：有明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症,（三）并发症,中毒性巨结肠 癌变 出血 肠梗阻 肠穿孔 漏管,多见于UC,多见于克罗恩病,治疗原则,（一）一般治疗原则 休息：急性发作或重症均应卧床 对症治疗：补充营养、维生素、水和电解质；纠正低蛋白血症；止泻；解痉止痛；输血；镇静剂等；禁忌牛奶和乳制品,（二）药物治疗原则 制订个体化给药方案：治疗前的病情综合评估：范围、部位、病程、严重程度、全身情况等，根据评估结果制订个体化给药法案 调节免疫、阻断炎症 治疗目的：控制急性发作，缓解消除症状，预防复发和并发症的发生，改善患者的生活质量等,药物治疗,（一）治疗机制： 1. 氨基水杨酸制剂： 硫氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP)：= 5-ASA +磺胺吡啶；前者抗炎，后者致ADR（如胃肠道症状和血白细胞减少，皮疹等） 具有抑制前列腺素和白三烯合成作用，从而减轻炎症。 5-ASA：机制与SASP相同；新剂型(美沙拉嗪mesalazine, 奥沙拉嗪olsalazine, 巴柳氮balsalazide) 副作用更少,炎症性肠病-氨基水杨酸制剂,5-ASA缓释剂 ： 5-ASA口服后容易吸收，到达结肠的浓度不高 目前多种5-ASA新制剂，即5-ASA的各种控释、缓释制剂、pH依赖制剂以各种载体取代磺胺的制剂，都是为了加强局部抗炎效果、减少副作用。,常用制剂有： 美沙拉嗪：丙烯酸树酯膜包裹的5-ASA微粒压片，在6时溶解，使5-ASA在末端回肠及结肠中缓慢释放，800相当于SASP 1.52.0； Pentasa(颇得斯安)：系5-ASA微颗粒，包以半渗透性的乙基纤维素，对结肠病变疗效尤佳(每日3次，每次0.5g)，是另一种缓慢释放形式的5-ASA，1.5相当于SASP 3。,炎症性肠病-氨基水杨酸制剂,奥柳氮 (Olsalazine)：其结构中由重氮键取代磺胺吡啶，并结合两分子5-ASA，药物到达结肠后在肠菌的重氮还原酶作用下，破坏重氮键分解出5-ASA，因此，该药在结肠中产生很高浓度的5-ASA，疗效确切； 巴柳氮(Balsalazide) 将5-ASA以重氮基连接在不起作用的携带物上的化合物，这种新的5-ASA化合物同样需要经细菌的偶氮基还原酶降解，方可释放出5-ASA。 肠炎复(salofalk)： 5-ASA和碳酸钠、甘油混合成片，外包树脂(Eudragit-L)，作用介于Pentasa和第二代新型ASA制剂Acacol之间； 750相当于1.52.0，也是5-缓释剂。 Acacol：5-ASA包以树脂(Eudragit-S)。,2. 肾上腺皮质激素（GCS） 机制：非特异性抗炎和抑制免疫 适应症：对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中度患者，尤其对重症和爆发性UC和克罗恩病严重活动前首选，尤其新剂型布地奈德 不良反应：类肾上腺皮质功能亢进综合征、诱发加重感染/溃疡、精神行为异常、骨质疏松等,3. 免疫抑制剂 硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素 新药他克莫司(tacrolimus) ： 抑制T细胞反应，阻断巨噬细胞与T细胞间的相互作用，使Th细胞对IL-1的刺激失去应答，从而丧失产生IL-2的能力 适应症：主用于克罗恩病；也用于顽固性溃结 特点：起效慢，毒性大；最主要的副作用是骨髓抑制；需要定期查血常规和肝功能,4. 抗菌药物： 不能单独用于炎性肠病 主要用于重症或有中毒性巨结肠的UC或克罗恩病有肛周或结肠病变者 甲硝唑最常用；氨基糖苷类、三代头孢菌素类、喹诺酮类可选用,5. 微生态制剂： 菌群失调和肠腔内抗原刺激是炎性肠病触发和复发的重要原因 恢复正常菌群，下调免疫反应，可到达控制肠道炎症及维持缓解的目的,我国批准的有益菌：乳酸杆菌、双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、肠球菌等。,6. 生物制剂： Infliximab：重组人鼠嵌合抗TNF-单抗，用于常规治疗无效的慢性活动性克罗恩病和活动性瘘管形成的中重度克罗恩病 CDP571：重组人源化TNF-单抗，研究中 Natalizumab：重组IgG4人源性单抗，阻止白细胞的集聚和黏附，抑白细胞游出 。 干扰素-：对激素难治性活动性UC可能有效,7. 中药治疗： 活动期：清热、解毒剂白头翁汤、葛根荃连汤、香连丸加减 缓解期：健脾益胃参荃白术散、归茂六君子汤加减 常用灌肠中药制剂：锡类散、冰硼散等,（二）治疗药物选用,1. 溃疡性结肠炎的治疗 （1）诱导缓解 轻中度: SASP/5-ASA口服或灌肠 磺胺过敏或SASP毒副作用：选5-ASA 疗效不佳：改口服GCS 左半结肠炎：5-ASA栓或SASP保留灌肠，无效改GCS+-甲硝唑保留灌肠；可加用中药；疗程15d，可重复；坚持0.5-1y复发率低 广泛性UC：可一开始即口服激素,重度UC： 支持疗法：补充液体和电介质，必要时皮下注射肝素防栓塞，停用抗胆碱能、止泻、NSAIDs和阿片类药 大剂量GCS：先静脉后口服，控制症状后减量维持半年 免疫抑制剂：无效或激素依赖者 抗菌药：合并高热、腹膜征或中毒性巨结肠者，加用三代头孢菌素和甲硝唑 手术：3d大量GCS无效的中毒性巨结肠或7-10治疗无效的爆发性结肠炎及并发症,(2) 维持缓解 适应症：除初次轻度发作或病变局限，且经初始治疗获得完全缓解者外的所有患者 SASP/5ASA 半量维持至少1y,2. 克罗恩病的治疗,轻中度: SASP/5-ASA，甲硝唑，环丙沙星,重度: 营养支持治疗；GCS，免疫抑制剂,活动