神经化学和神经药理学基础.ppt

1,神经生物学,第 5 章 （二）,2,神经信息物质的概念： 在神经系统内部或神经细胞和靶细胞之间传递与神经活动有关信息的化学物质，包括神经递质、神经调质和神经激素等。,5.3 神经递质与调质概论,3,5.3.1 神经递质概念与分类,由一个神经元末梢释放担任信使，作用于次一级神经元或效应器细胞膜上相应的受体发生效应的神经化学物质。,神经递质（neurotransmitter） 的基本概念,特点：传递信息快，作用强，选择性高,4,Back in 1920s, Otto Loewi discovered the first neurotransmitter.,离体双蛙心灌流实验,5,已经发现的神经递质,经典神经递质(ACH,NE,DA,5-HT，GLU,GABA等) 神经肽(阿片肽，速激肽，CRH,NT等) 其它类型 NO、CO 组织胺(Histamine) 腺苷(ATP),6,神经递质的主要特征,1）存在合成该递质的原料和酶系 2）贮存于囊泡，避免被破坏 3）突触前刺激能导致该递质的释放 4）递质作用于突触后膜上相应的受体，发挥效应 5）突触部位存在该类递质的快速失活或重摄取机制 6）作用可被模拟或阻断（可干预）,7,神经递质的分类,8,5.3.2 神经递质合成与贮存,合成部位：神经元胞体或轴突末梢的胞浆 贮存部位： 突触前彼此分离的突触囊泡,不同的神经递质有不同的合成途径,9,神经递质释放: 胞吐,5.3.3 神经递质释放与清除,10,神经递质的清除,11,5.3.4 神经调质概念和特征,神经调质（neuromodulater）概念,神经元产生的一类化学物质，大多经G蛋白耦联并诱发缓慢的突触前或突触后电位。它们虽不直接引起突触后生物学效应，却能调节神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对神经递质的反应 。,特点：作用缓慢而持久，且范围较广,12,由神经细胞、胶质细胞或其他分泌细胞分泌 对神经递质起调制作用，本身不直接负责跨突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变 间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平,神经调质主要特征,13,5.3.5 神经递质与调质共存,神经递质共存（neurotransmitter coexistance）,一个神经元同时含有多种神经递质或调质以及两个神经元之间通过多种化学传递的现象,经典递质储存在大，小囊泡中，而神经肽与经典递质共同储存在大囊泡中,14,神经递质与调质间的相互作用 突触前相互调节释放量 突触后相互调节拮抗或协调 神经传递和调节的形式更加精细和多样化,递质共存的形式和意义,15,5.4.1 乙酰胆碱,1. 分布和作用,外周胆碱能纤维 副交感神经节后纤维 交感、副交感神经节前纤维 躯体运动神经纤维 支配汗腺的交感神经节后纤维 骨骼肌的交感舒血管纤维 中枢胆碱能神经元 中枢发出的运动神经、脑干网状上行激动系统、纹状体、边缘系统和大脑皮层等,5.4 神经递质与调质各论,16,含毒蕈碱的蘑菇,含烟碱植物的花,受体胆碱能受体 菸碱型受体（N型受体，对烟碱（nicotine）比较敏感） 节前纤维、躯体运动神经纤维 毒蕈碱受体（M型受体，对毒蕈碱（muscarine）比较敏感 ） 副交感神经节后纤维,17,老年痴呆症的突出病理改变之一: 基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失,功能：参与心血管活动、摄食、饮水、睡眠、觉醒、感觉和运动、学习和记忆的调节。,18,丙酮酸盐、柠檬酸或乙酸盐,在核周体合成后运至末梢的胞浆中,2. 乙酰胆碱的合成,在胆碱能神经末梢 （富含Mi和ChAT）合成,Ach、卵磷脂,19,3. 贮存和释放,胞浆内合成，后进入囊泡贮存，结合型Ach 胞裂外排(结合型变游离型),20,4. 重摄取和失活,在突触间隙，大部分Ach在AchE的作用下水解成胆碱和乙酸而失去活性 Ach迅速被AchE降解 , Ach在突触间隙弥散的量很小 胆碱可被再摄取转运回突触前末梢，调控突触间隙Ach浓度,21,胆碱酯酶抑制剂（ChEI）抑制AchE，造成突触间隙Ach聚集，延长Ach作用,密胆碱抑制胆碱再摄取,黑寡妇毒蜘蛛毒液促胞吐,肉毒杆菌毒素抑制胞吐,烟碱或毒蕈碱刺激受体,箭毒阻断受体,可逆性ChEI(毒扁豆碱和新斯的明)可使AchE失活4小时左右，常用于青光眼、重症肌无力及肠道平滑肌功能障碍 中枢作用的ChEI(他克林和多奈哌齐等)可使AD患者中枢Ach浓度增加，缓解AD 的认知功能障碍,不可逆ChEI磷酸化AchE，使之不易水解，酶难以恢复，久后，还会导致酶完全不可活化，称为酶的“老化”。有机磷杀虫剂（如敌百虫、对硫磷等）属此类不可逆性AchE抑制剂。,22,大S：“肉毒杆菌改变了女明星的生命”。,23,5.4.2 儿茶酚胺类,化学结构,凡含有儿茶酚结构的生物胺类神经递质统称为儿茶酚胺（catecholamines，CA） 人脑内仅约0.0005%的神经元是以CA作为神经递质 对脑内所有的回路系统有调节作用，通过促进和削弱神经元之间的联系，调节脑内回路系统的可塑性,24,合成,原料： 血液中的酪氨酸,25,1. 去甲肾上腺素,主要在蓝斑内合成,26,合成与分解,在囊泡内进行,27,Major routes for cataboliusm of noradrenaline,COMT:儿茶酚氧位甲基移位酶,3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇,香草基扁桃酸,中枢,外周,中枢,分解代谢,28,作用,作为脑干网状结构上行激动系统的重要组成部分，维持大脑皮质觉醒，参与情感调节 调节体温、摄食、心血管活动 在针刺镇痛和吗啡镇痛中起作用,脑内NE减少，表现精神抑郁；过量表现出狂躁,29,2. 多巴胺,分布 脑内分布相对集中 中脑黑质、间脑、嗅脑 受体 多巴胺受体（DAR） D1型 D2型,产自黑质，贮存于纹状体,参与对躯体运动，垂体内分泌，精神活动的调节,30,黑质-纹状体通路DA功能减弱帕金森病 治疗：补充DA的绝对不足或使用DA受体激动药 纹状体DA亢进亨廷顿（Huntington）舞蹈病 中脑-边缘系统和中脑-皮质通路DA（D2）受体功能亢进精神分裂症 治疗：DA受体拮抗药,31,贮存：多巴胺能神经末梢的囊泡 不含多巴胺-羟化酶 代谢：酶促降解，与NE相似，更新速度更快 脑内DA的代谢产物：HVA(同型香草酸),贮存与代谢,32,单胺类神经递质与多动症、抽动症的发病有着根本联系,递质失衡,33,5.4.3 兴奋性氨基酸 （EAA）,谷氨酸（Glu） 天冬氨酸（Asp）,兴奋性神经递质：,几乎脑内所有信息传递回路都有EAA参与 Glu是脑内主要的兴奋性神经递质，对大脑普遍的兴奋作用 脑内50%以上突触是以Glu为递质的兴奋性突触,在学习、记忆、神经元的可塑性，神经系统发育，缺血性脑病、癫痫、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等疾病的发病过程发挥重要作用。,34,脑内Glu合成,（1）谷氨酰胺（glutamine，Gln）经谷氨酰胺酶水解 （2）-酮戊二酸通过转氨酶的转氨基作用,35,Glu-Gln循环：谷氨酸能神经元释放至突触间隙的Glu在激活相应受体的同时向周围弥散，可被相邻的胶质细胞摄取，进入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺脱羧酶合成Gln转运出胶质细胞，部分被谷氨酸能神经元摄取形成神经元和胶质细胞之间的“Glu-Gln循环”。,36,抑制性氨基酸 5-羟色胺和组胺 神经肽 嘌呤类递质,37,5.5 神经营养因子,神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）： 一组超出普通维持生存所必需的基本营养物质以外的，对神经细胞起特殊营养作用的多肽分子，是诸多细胞生长调节因子中的一类。,参与调节发育过程中的神经元存活 促进神经细胞的生长和延长生存时间 促进胚胎发育、细胞分化、创伤愈合 参与免疫调节及至肿瘤发生等,38,5.5.1 分类,根据结构同源性以及产生生物学效应共同的信号转导机制分类。,表5-6 神经营养因子及其受体,39,5.5.2 代谢和作用方式,源于靶细胞而逆向营养神经元 某些贮存于大致密囊泡内 通过蛋白质降解而终止其信号 作用很复杂，主要通过信息的逆向传递、旁分泌传递、自分泌传递、信息顺向传递和非分泌作用等方式发挥效应,40,5.5.3 神经营养素家族（neurotrophins, NT）,41,（1）NGF的结构与分布,五聚体蛋白，分子量为140 KD， 2个、1个和2个亚单位 亚单位含有118个氨基酸残基，是NGF与受体结合的关键区域 主要分布于中枢和周围神经系统,X-ray crystallographic structures of NGF alone and bound to p75NTR,神经生长因子 （Nerve Growth Factor, NGF）,42,（2）NGF的主要生物学效应,在发育期,1) 诱导神经纤维定向生长 2) 控制神经元存活的数量 3) 刺激某些神经元胞体和树突的发育 4) 影响神经纤维支配靶区的密度，如NGF水平高的器官，交感神经纤维分布的密度大 5) 促进神经元的分化，使神经元胞体增大、树突发育、轴突生长 6） 引起神经元胞体内蛋白质合成、糖、脂肪代谢 7） 促进微丝和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等,43,在成年期,神经元对NGF的依赖下降 部分交感及成熟的感觉神经元、前脑胆碱能神经元需依赖NGF存活 NGF与学习记忆密切相关 神经受损伤后，效应神经元及靶区NGF水平增高，有利于轴突的再生 NGF对非神经系统也有作用,44,2. 脑源性神经营养因子,(brain-derived neurotrophic factor，BDNF ),1982年Barde等在猪脑提取液中分离获得 1989年其基因被克隆、测序 分子量13 KD，由120个氨基酸组成，与NGF有50%60%同源,BDNF,45,生物学效应,1）防止脊髓运动神经元在胚胎期发生的凋亡 2）维持成年运动神经元的存活 促进病变神经元的存活和轴突再生 对其他神经元的作用,星形胶质细胞（红）表达BDNF（黄），作用于神经元（蓝）,46,5.6 神经系统药物作用,5.6.1 神经系统药物作用特点,1. 外周神经系统药理特点,传出神经系统药物可通过直接作用于受体或影响递质的合成、贮存、释放和灭活发挥药理效应。,47,药物直接与受体结合，产生与递质相似的作用，称激动剂（agonist） 药物与受体结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，妨碍递质与受体的结合，阻断了冲动的传递，产生与递质相反的作用，称阻断剂（blocker）或拮抗剂（antagonist）,直接作用于受体的药物,48,直接影响递质生物合成工具药（无临床价值） 影响递质的转化如新斯的明抑制胆碱酯酶 影响递质转运和贮存如麻黄素促NE释放 影响递质在神经末梢的贮存 如利舍平抑制囊泡对NE的摄取,49,2. 中枢神经系统药理学特点,CNS（）：抑制表现为镇静、抑郁、睡眠和昏迷等,CNS（）：兴奋性表现由弱到强分别为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等,50,大多数作用于CNS的药物作用方式是影响突触化学传递的某一环节，导致相应功能的改变 （包括干扰递质的合成、贮存、释放和灭活过程，激活和阻断受体等）,少数药物影响神经细胞的能量代谢和膜稳定性，呈非特异性作用无竞争性拮抗药和特效解毒药,51,5.6.2 传出神经系统受体和药物靶点,52,1. 乙酰胆碱受体,G蛋白偶联受体,配体门控离子通道,53,M受体激动剂,毒蕈碱（ muscarine ） 毛果芸香碱（ Pilocarpine，即匹罗卡品）：眼和腺体 槟榔碱（arecoline ）: 中枢兴奋 卡巴胆碱（Carbamylcholine, carbachol）,M受体拮抗剂,阿托品（atropine） 东莨菪碱 （scopolamine） 苯扎托品（benztropine） 苯海索（thihexyphenidyl）,54,N受体的阻断剂,箭毒毒素(curare) : 阻断肌肉nAChRs引起瘫痪 琥珀酰胆碱 (succinylcholine): 麻醉的辅助用药 六甲胺(hexamethonium) 美加明(mecamylamine),箭毒,55,重症肌无力 (myasthenia gravis, MG),显著症状：肌无力和易疲劳 发病原因：机体存在对抗肌肉N受体的自身抗体 常规治疗 ：用AchE抑制剂延长Ach在突触间隙停留时间,56,多数交感神经节后纤维释放NE，效应取决于受体,2. 肾上腺素受体 (NE, E),57,效应,受体激动剂,1、2：去甲肾上腺素 ，肾上腺素， 派唑嗪 酚妥拉明 1： 麻黄碱 ，去氧肾上腺素 吲哚拉明 2： 羟甲唑林 ，可乐定 育亨宾,受体拮抗剂,58,5.6.3 中枢神经受体与药物靶点,中枢神经递质：指CNS神经元间传递信息的化学物质 作用于CNS的药物主要通过影响突触传递药理效应,CNS,乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 -氨基丁酸受体 甘氨酸受体 肾上腺素受体 多巴胺受体 5-羟色胺受体 组胺受体 神经肽受体 神经营养因子受体 嘌呤受体,59,KA,1. 谷氨酸受体,60,（1）NMDA受体,由NR1和NR2两个亚单位组成 广泛分布于CNS，大脑皮层和海马分布最多 独特的双重门控通道： 被激活后，主要对Ca2+有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程 突触传递过程中，NMDA受体的激活需要非NMDA受体尤其是AMPA受体的参与 受多种因子的调控： 内源性强啡肽、渗透压、氧化剂、硫酸类固醇及Zn2+等对NMDA受体产生抑制作用；花生四烯酸、组胺等则产生兴奋作用,61,涉及学习和记忆形成等过程 功能丧失会导致很多疾病，