药理学-解热镇痛抗炎药.ppt

1,第20章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,河北医科大学药理教研室,2,阿片类镇痛药 代表药：阿片生物碱类及其合成代用品 2.解热镇痛抗炎药 代表药：阿司匹林 3. 麻醉药,镇痛药分类,3,抗炎药分类 解热镇痛药 糖皮质激素（甾体抗炎药） 抗风湿病药 抗痛风药 H1受体拮抗药,4,解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故此类药物也称“阿司匹林类药物”。,概 述,5,公元前1千多年 古埃及的“the Ebers papyrus”和我国的“神农本草经”观察到柳树皮有明显止痛效果 ：柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛； 1828年 法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria从柳树皮中提取水杨苷(salicin, salicylic acid，水杨酸）。 1897年 乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。 1899年 Aspirin应用于临床，为德国Bayer公司的百年老药。,A:乙酰基（Acetyl）；spir:绣线菊（spirea)；in：药名结尾,概 述,6,1、按化学结构： 1）水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林） 2）苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛） 3）吡唑酮类：保泰松 4）吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛） 5）丙酸类：布洛芬（芬必得） 2、按药物对环氧酶（cyclooxygenase， COX）作用的选择性： 1）非选择性COX抑制药：阿司匹林 2）选择性COX抑制药：塞来昔布,药物分类,1960年 百种的NSAIDs 逐步发展和上市 1971年 NSAIDs机理：抑制前列腺素合成酶的学说 1991-1995 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成 近年来 COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展,7,概 述,“for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances“,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982,Sune K. Bergstrm,Sweden,Bengt I. Samuelsson,Sweden,John R. Vane,United Kingdom,PG,致热,致炎,致痛,9,解热，镇痛，抗炎,（）,10,前列腺素（ PG）,作 用 机 理,通过抑制环氧酶（PG合成酶）发挥作用,共同作用机制,通过抑制环氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,13,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中 功能 血管：血管舒缩、血小板聚集 强的致炎、 胃：维持血管完整性， 致痛、 抑制胃酸分泌，促进粘液分泌 升高体温调定点 肾：维持正常功能 抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,14,15,COX-1,COX-2,药物对COX1/2的选择性,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,花生四烯酸,花生四烯酸,传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 段,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,阿司匹林:不可逆性抑制（乙酰化） 其它NSAIDs：可逆性抑制,NSAIDs对COX1/2抑制的可逆性,共同作用,解热作用 镇痛作用 抗炎抗风湿作用,1. 解热作用（Antipyretic Effect) 特点：降低发热者体温，对正常者体温无影响 机理：抑制PGs合成（PGs是致热物质）,解热镇痛药抗炎药共同的药理作用,Homeostasis (36 37）,Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set point,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,体温调节,23,24,体温调节的生理基础 温感 温感受器 温感N 体 温调节中枢 血管扩张 发汗 散 热 冷感 冷感受器 冷感N 体温调节中枢 血管收缩 散热 肌肉颤动 产热 36-37,体温调定点升高,（细胞因子，如IL-6、IL-1、 IFN-、 IFN- 及TNF- ）,解热镇痛药的解热机制,NSAID抑制环氧酶，减少PG合成，发挥解热作用,特 点： 1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。 2.仅影响散热过程,不影响产热过程。 3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,Q: 与氯丙嗪降温作用的区别？,27,放大疼痛,疼痛机制: 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器 引起疼痛,痛觉感受器 增敏,镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,2.镇痛作用,手机号码特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。 3.镇痛作用部位主要在外周。 4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,Q: 与吗啡镇痛作用的区别,Aspirin和Morphine 在镇痛作用方面的比较,3.抗炎作用,作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理： 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大； 而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,水杨酸类 阿司匹林(aspirin),非选择性环氧酶抑制药,水杨酸 （ Salicylic Acid）,阿司匹林 （ Aspirin, 乙酰水杨酸）,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,体内过程,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,38,解热镇痛作用 具有明显的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等的治疗。 抗炎抗风湿作用 大剂量（3-5g/日，为最大耐受剂量）有明显抗炎抗风湿作用，用于急性风湿热诊断和治疗，使急性风湿热患者症状缓解，是临床首选药之一；明显减轻风湿和类风湿性关节炎炎症和疼痛。,【药理作用和临床应用】,39,40,抗血栓作用 小剂量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，减少血栓素（TXA2）的产生，而不影响血管内皮COX活性，不干扰前列环素（PGI2）的产生 大剂量阿司匹林对COX的抑制作用没有选择性 临床应用：小剂量用于防止血栓形成，预防血栓栓塞性疾病。,【药理作用和临床应用】,41,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小剂量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-1,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),44,【不良反应和注意事项】,1.胃肠道反应 2. 对血液系统影响 3. 过敏反应 4. 水杨酸反应 5. 阿斯匹林哮喘 6. 瑞夷综合征,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制 可能的,1.胃肠道反应,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间 较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘 发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣 故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,52,【药物相互作用】,与血浆蛋白结合率高的药物合用，可竞争血浆蛋白结合； 与口服抗凝血药合用易引起出血； 与肾上腺皮质激素合用，有协同药理作用，但诱发溃疡和出血的倾向增加； 与磺酰脲类口服降糖药合用，可引起低血糖反应。,二、苯 胺 类 对乙酰基氨基酚（acetaminophen）,又名扑热息痛（paracetamol）,非那西丁 对乙酰基氨基酚,55,【体内过程】,口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。,56,【药理作用及应用】,解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛。,【不良反应】,常用剂量较安全，剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死；非那西丁过量可引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,57,保泰松,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高达 98%；关节组织浓度可达血浓度的50%；可诱导肝药酶，主要经肝脏代谢生成羟基保泰松和-羟基保泰松，-羟基保泰松无活性，但可促尿酸排泄。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎。因不良反应多，现已少用。,胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝肾损害；甲状腺肿大、粘液性水肿（抑制碘摄取）,58,吲哚美辛（Indomethacin）， 消炎痛,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。,具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，是最强的PG合成酶抑制剂之一，主要用于急性风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎的 治疗，尚可用于急性痛风、癌性发热。但不良反应限制了其临床应用。,胃肠道反应；中枢神经系统反应；抑制造血系统（粒细胞、血小板、再生障碍性贫血）；过敏反应,舒林酸（ Sulindac）,吲哚美辛的前体药物； 代谢物抑制COX作用较舒林酸强而持久； 胃肠道反应轻（因胃、肠粘膜未直接暴露于高浓度的活性药物下） 适应症: 风湿性关节炎， 骨关节炎，强直性脊椎炎和急性痛风。 不良反应与吲哚美辛相似，但较轻。,邻氨基苯甲酸类,代表药：双氯芬酸 有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，临床主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等的治疗。 扶他林：双氯芬酸,芳基烷酸类,代表药：布洛芬、萘普生等 解热镇痛抗炎作用强，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的治疗。不良反应较轻，易耐受，常用。 芬必得布洛芬缓释胶囊，镇痛效果比阿司匹林强，退热效果比阿司匹林更持久，对阿司匹林不能耐受的人可选用芬必得解热。芬必得可引起阿司匹林