肝素诱导的血小板减少症.ppt

苏州市立医院北区 肾内科,血液透析与 肝素诱发的血小板减少症,血液净化标准操作规程(2010版),抗凝治疗是血液净化顺利进行的重要环节 评估血液净化治疗前患者的凝血状态 评估患者出血性疾病发生的风险 评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险 凝血指标的检测与评估 抗凝剂的选择和合理应用 普通肝素 低分子肝素 枸橼酸钠 阿加曲班 无抗凝剂,基本概念,肝素诱发的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)： 指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少，简写HIT。 若同时并有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成(HITT)。,HIT的发病率,HIT发病率：1%5% 每年新发HIT患者高达60万，其中被诊断并得到正确治疗者1.8万 (3%) 高亚玥 (2010年)：197例患者，HIT发生率3.04%。 Syed S (2009年)：荟萃分析15项研究，3818例MHD患者，抗体阳性率017.4%。 Yamamoto S (1996)：154例MHD患者，6例诊断为HIT(3.9%)。,肝素诱发的血小板减少症的分型,根据发病机制： I型：非免疫相关,又称肝素相关的血小板减少症(heparin associated thrombocytopenia) 发生在初次使用普通肝素治疗后的14天。 大剂量肝素引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的血小板减少 血小板计数一过性轻微减少，随着继续使用肝素，血小板计数逐渐上升 预后多数良好，无血栓或出血等后遗症。,II型HIT： 免疫相关性，由肝素诱发。 患者体内产生了针对血小板因子4(PF4)和肝素形成的复合物的抗体(H-PF4抗体); 多发生在肝素治疗后510天 表现为明显的血小板减少(3055*109/L)，持续时间较长。 一般无出血，发生血栓的概率高达30 80%，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为HITT。 需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗;,临床类型:针对血清H-PF4抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，HIT可分为三个类型: 隐性HIT：患者产生H-PF4抗体，无血小板减少症； HIT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症； HITT：患者产生H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症；,HITT,HIT,隐性HIT,血清H-PF4抗体阳性的患者,MHD患者抗H-PF4抗体阳性的意义,抗H-PF4抗体在HIT发病中起重要作用，对MHD患者预后有显著影响： 曹磊(2009): 抗H-PF4抗体对MHD患者血栓并发症、心血管事件有提示作用，与远期预后有关 Carrier M(2008): IgG特异性HIT抗体是预测MHD患者死亡的危险因素； Mureebe L(2004): 抗体阳性患者死亡率高； Lee EY(2003): MHD患者抗H-PF4抗体阳性者，血管通路堵塞的发生率显著升高，且与接受透析时间长短等无关； Asmis LM(2008): 抗H-PF4抗体阳性并非MHD发生心血管事件和死亡的危险因素；,按照HIT起病时间与应用肝素的关系，分为三型： 典型HIT：血小板计数在肝素使用后第510天开始减少； 速发型HIT：约2530%的患者在肝素使用后24h突然出现血小板减少。这类患者体内存在既往接触过肝素后产生的抗肝素-PF4抗体，通常在末次使用肝素3月内； 迟发型HIT：肝素停用几天后出现血小板减少。该型患者临床表现较重，抗HIT抗体滴度高。,HIT的发病机制,主要包括血小板减少和血液高凝状态二方面，均与HIT抗体密切相关。 肝素结合血小板因子4(PF4)，形成肝素-PF4复合物，导致PF4新的抗原表位暴露，刺激机体产生新抗体(H-PF4抗体); 肝素-PF4-IgG免疫复合物的形成; 免疫复合物中IgG的Fc段与血小板表面的FcIIa受体结合，激活血小板; 活化的血小板进一步释放PF4，并释放微颗粒，促进凝血反应;,发病机制,PF4与血管内皮细胞的硫酸肝素分子结合，并被HIT抗体识别，导致内皮细胞活化，并进一步释放组织因子，参与抗体介导的内皮细胞损伤，进一步增加血栓形成的风险。 HIT抗体可以活化单核细胞和中性粒细胞，表达组织因子。,I型 (非免疫反应 ) :肝素分子上的阴电荷和血小板结合后， 导致血小板被激活和消耗；,II型 (免疫介导):,肝素诱发的血小板减少症(Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT),肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）,发生HIT的危险因素,肝素的来源和种类： * 来自牛肺的普通肝素来自猪肠 * 普通肝素低分子肝素 不同患者人群： 外科手术后内科用药产科 连续使用肝素的时间： 每天使用肝素超过514d 性别： 女性男性,肝素诱发的血小板减少症 的临床表现,患者在接受肝素类制剂治疗后510日内出现血小板计数显著下降(下降50%)，或绝对计数降至100*109/L以下； 血小板计数降低，但出血少见 血透患者反复出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞； 并发其他部位血栓，如深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞，严重者危及生命；,主要包括血小板计数和血清学检查方法二大类： 血小板计数：监测血小板计数对于及早发现和诊断HIT至关重要。,HIT的实验室检查,实验室检查 血清学检查方法：包括功能检测法和免疫检测法，两种方法诊断HIT的敏感性均较高。 功能检测法： 包括14C-血清素释放试验(5-羟色胺释放试验，SRA)和肝素诱导的血小板聚集实验(HIPA)，用于检测能够激活血小板并直接引起临床上血小板减少的抗体。 特异性高，诊断HIT的金标准。 耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛应用。,HIT的实验室检查,免疫检测法：包括酶联免疫吸附法(ELISA)和快速颗粒胶免疫法(PaGIA) 检测抗肝素-PF4复合物抗体或抗PF4与其他聚合离子复合物的抗体。,酶联免疫吸附法(ELISA)：应用最广泛，可以分为同时检测IgG，IgA和IgM的多抗体试剂盒及IgG特异性试剂盒。 快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验简单、耗时短，实验结果肉眼可以判断。 特点：灵敏度高，特异性较低 抗体的滴度比单纯阳性/阴性意义更大 PaGIA法阴性结果可以排除HIT。,血液净化标准操作规程(2010版)中有关HIT的诊断标准,应用肝素类制剂治疗后510日内血小板下降50%以上，或降至100*109/L以下； 合并血栓、栓塞性疾病(深静脉最常见)以及HIT抗体阳性可以临床诊断HIT； 停用肝素57日后，血小板计数可恢复至正常，则更支持HIT的诊断。,肝素诱发的血小板减少症的诊断,根据临床表现和实验室检查： 使用肝素治疗前常规测定血小板计数 使用肝素后出现血小板计数下降超过50%，或绝对值低于100*109/L者； 积极寻找血小板减少的原因，除外非药物诱发的血小板减少(脾亢、病毒感染、缺铁、叶酸缺乏等)；,使用肝素514d出现新发血栓事件(动、静脉血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出现皮肤损害或坏死等； 血透患者出现动静脉内瘘、静脉留置血透导管等部位血栓栓塞，应注意HIT的可能 可表现为深静脉血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、脑梗死和肢体动脉栓塞。 有条件时，怀疑HIT者检测抗肝素-PF4抗体；,HIT的诊断：”4T”临床评分系统-1,Warkentin TE, Circulation 2004,110:e454,HIT的诊断：”4T”临床评分系统-2,“4T”临床评分系统：总分08分。68分为HIT高风险，45分为中度风险，03分为低风险,”4T”评分低风险者(03分)：HIT概率很低； ”4T”评分中度风险者(45分)：抗体阴性者诊断HIT的概率为0.6%，抗体阳性者，诊断HIT的概率达58.2%； ”4T”评分高度风险者(68分)：抗体阴性者诊断为HIT的概率为16%，抗体阳性者诊断为HIT的概率为98%；,HIT的诊断：”4T”临床评分,MHD患者并发HIT， 临床上如何处理?,HIT的治疗,卫生部血液净化标准操作规程(2010版) 有关HIT的治疗： 停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成； 发生HIT后，一般禁止再使用肝素类制剂。 在HIT发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。 推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物，或行无抗凝剂透析。,HIT的治疗,目前推荐的HIT治疗有六个措施： 停用一切形式的肝素：不仅停用静脉、皮下注射肝素，还应避免使用一切肝素包被的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。避免使用肝素的时间通常需要抗肝素-PF4抗体转阴或更长的时间。 不能用低分子肝素代替普通肝素：抗H-PF4抗体与低分子肝素存在交叉反应。 监测血小板计数，直至血小板计数恢复正常,2. 系统抗凝：更换血液净化的抗凝方法 改用直接凝血酶抑制剂和肝素样物质：阿加曲班(asgatroban)、来匹卢定(lepirudin)、达那普利(danaparoid)、比伐卢定(bivalirudin) 。 枸橼酸钠抗凝 无肝素透析,阿加曲班(asgatroban)： HD、HDF患者，一般首剂量250g/kg，追加剂量2g/(kgmin)，或2g/(kgmin)持续滤器前输注； CRRT患者给予12g/(kgmin)持续滤器前输注； 血液净化治疗结束前2030分钟停止追加。 依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量,血液净化标准操作规程(2010版),3.预防血栓形成： 给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成。HIT治疗时间难以确定，抗凝治疗至少持续23月。 高度怀疑HIT时，如果尚未使用华法林，不推荐立即使用华法林来预防血栓形成：华法林可能加重血栓形成，引起肢体坏疽、皮肤坏死。 如使用华法林治疗HIT相关的深静脉血栓，需在血小板计数恢复正常后方可使用。 如果如果在诊断HIT之前已经使用华法林，一旦诊断HIT后，需用VitK拮抗华法林，以降低微血管血栓及皮肤坏死的风险。,4.完善血清学检查：需明确，无论使用何种检测方法，实验室检查结果不应用于指导制定最初的治疗方案，仅用于证实HIT的临床诊断并指导后续治疗； 5.监测患者是否存在深静脉血栓：采取相应的预防和治疗措施；,6.避免预防性输血小板: HIT患者出血情况少见，输血小板可能加重高凝状态、增加血栓形成的风险 如果患者确实存在明显出血，或需行手术，可以适当治疗性输血小板。,HIT的预防,控制肝素的使用时间，可能的话，连续使用肝素小于5天; 有条件时，血透过程中使用低分子