丹红注射液治疗中风病临床验证总结报告.docx

丹红注射液治疗中风病临床验证总结报告丹红注射液是济南步长制药有限责任公司生产的中药注射剂，批准文号：国药准字Z20026866号。该药由丹参、红花经过现代工艺提取而成，具有活血化瘀、通脉舒络之功效，可用于治疗瘀血闭阻所致的中风证候，及缺血性脑病、脑血栓等病症。为客观评价丹红注射液治疗中风病的临床疗效及安全性，自1998年3月至1999年12月，对丹红注射液进行了临床验证，共观察病例400例，其中丹红注射液治疗组300例，复方丹参注射液对照组100例，试验采用随机对照的方法。两组病人疗前在性别、年龄、病程、中医证候积分和神经功能缺损积分方面进行比较，经统计学处理，均为p0.05，无显著性差异，具有可比性。临床验证结果：临床疗效，治疗组愈显率37.67%，总有效率89.33%，对照组愈显率20.00%，总有效率72.00%，两组比较p0.01，差异有显著性，治疗组临床疗效优于对照组。中医证候疗效，治疗组愈显率40.00%，总有效率90.00%，对照组愈显率20.00%，总有效率78.00%，两组比较p0.01，差异有显著性，治疗组中医证候疗效优于对照组。主要症状疗效，治疗组对言语蹇涩、偏身感觉异常两组症状的疗效优于对照组，p0.05，有显著性差异。神经功能缺损疗效，治疗组愈显率40.00%，总有效率90.67%，对照组愈显率26.00%，总有效率78.00%，两组比较p0.05，差异有显著性，治疗组神经功能缺损疗效优于对照组。总的生活能力状态疗效，以病残程度为评定标准，治疗组愈显率37.67%，总有效率87.33%，对照组愈显率21.00%，总有效率69.00%，两组比较p0.05，差异有显著性，治疗组总的生活能力状态疗效优于对照组。 治疗组血液流变学各项指标均有所改善，自身前后比较分别为p0.05、p0.01，有显著性差异，表明治疗组有改善血液流变学的作用。血浆纤维蛋白原、红细胞压积两项与对照组比较，p0.05和p0.05，无显著性差异，具有可比性。二、年龄表2 两组病人年龄分布情况（岁、例）组别n3049506970治疗组3001718697对照组10055936治疗前两组年龄比较，经统计学处理，2=0.47，p=0.79，p0.05，无显著性差异，具有可比性。治疗组年龄最小18岁，最大73岁，平均57.814.8岁；对照组年龄最小19岁，最大74岁，平均58.916.1岁。三、病程表3 两组病人病程分布情况（年）组别n0.50.522治疗组30011812260对照组100394120治疗前两组病程比较，经统计学处理，2=0.00，p=1.00，p0.05，无显著性差异，具有可比性。四、疗前症状分级比较1、表 4-1 疗前主要症状分级比较症状组 别治疗前up正常轻中重半身不遂治疗组34112133211.870.05对照组435529眼症治疗组671725561.570.05对照组1755244偏身麻木治疗组52114121130.980.05对照组1434502语言蹇涩治疗组11214531120.210.05对照组3747115治疗前两组主要症状分级比较，经统计学处理，P0.05，无显著性差异，具有可比性。2、表 4-2 疗前主要症状分级比较次要症状症状组别治疗前x2p正常轻较重神昏痰鸣治疗组45160950.810.05对照组154738气短乏力治疗组21187920.960.05对照组95239治疗前两组次要症状分级比较，经统计学处理，P0.05，无显著性差异，具有可比性。3、表 4-3 疗前两组舌质、舌苔、脉象比较症状组 别治疗前x2正常异常舌质治疗组502471.02对照组2278舌苔治疗组1281720.09对照组4555脉象治疗组292700.86对照组694治疗前两组舌象、舌苔、脉象异常出现情况比较，经统计学处理，P均0.05，无显著性差异，具有可比性。五、疗前中医证候积分表5 两组病人疗前中医证候积分比较组别n总积分（S）tp治疗组30011.624.081.160.724对照组10012.174.20治疗前两组中医证候积分比较，经统计学处理，t=0.5，p0.05，无显著性差异，具有可比性。六、疗前神经功能缺损积分表6 两组病人疗前神经功能缺损积分比较（S）组别n总积分（S）tp治疗组30010.955.141.840.067对照组10012.075.61治疗前两组神经功能缺损积分比较，经统计学处理，t=0.00，p0.05，无显著性差异，具有可比性。七、疗前实验室检查比较表7 实验室检查比较项目组别n治疗前tp高切（还原）治疗组2077.172.270.290.775对照组677.082.13高切（相对）治疗组603.000.601.290.199对照组202.820.27低切（还原）治疗组7851.007.251.810.074对照组2948.384.74低切（相对）治疗组19212.242.481.460.144对照组6011.722.12血浆比粘度治疗组2081.690.350.770.443对照组691.750.95血浆纤维蛋白原治疗组2253.520.970.160.877对照组693.500.82红细胞压 积治疗组2280.450.051.520.13对照组690.460.04治疗前两组实验室检查比较，经统计学处理， p均0.05，无显著性差异，具有可比性。综上所述，两组治疗前，在年龄、性别、病程、病情分布、中医证候及主要检测指标等方面分布的差异均无显著性意义（p0.05），表明组间均衡性较好，具有可比性。试验病例的诊断标准、纳入标准、排除标准、剔除标准、分组方法、治疗方法、疗程、观察指标、疗效判定标准、不良反应观察及统计学方法等内容，详见临床试验方案。临床验证方案一、试验目的：通过临床验证，对丹红注射液的临床疗效和安全性进行评价。二、试验依据(一)新药审批办法。 (二)中药新药治疗中风病临床研究指导原则 (三)丹红注射液临床前药学、药理、毒理研究资料。(四)丹红注射液的处方、功能主治。三、病例选择（一）诊断标准1、中医诊断标准(参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制定的中风病中医诊断疗效评定标准（试行）（1）主症：半身不遂、眼症、偏身麻木、语言蹇涩、神昏痰鸣、气短乏力（2）次症：头痛，眩晕，瞳神变化，饮水发呛，目偏不瞬，共济失调。（3）急性起病，病发多有诱因，常有先兆症状。（4）好发年龄在40岁以上。具有2个主症以上,或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊；不具备上述条件，结合影像学检查结果亦可确诊。2、中医证侯诊断标准气虚血瘀证：主症：半身不遂，口眼歪斜，言语蹇涩或不语，偏身麻木。次症：神昏痰鸣，气短乏力，自汗出，舌质暗淡，舌苔白腻或有齿痕，脉沉细。3、 西医诊断标准：参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的各类脑血管疾病诊断要点（1）脑梗塞动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞常于安静状态下发病。大多数无明显头痛或呕吐。发病较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。 一般发病后12日内意识清楚或轻度障碍。有颈内动脉系统和/或椎基底动脉系统症状和体征。应做头颅CT或MRI检查。腰穿脑脊液一般不应含血。（2）腔隙性梗塞发病多由于高血压动脉硬化引起，呈急性或亚急性起病。多无意识障碍。应做头颅CT或MRI检查，以明确诊断。临床表现都不严重，较常见的为纯感觉性卒中、纯运动性轻偏瘫、共济失调性轻偏瘫，构音不全-手笨拙综合征或感觉运动性卒中等。腰穿脑脊液无红细胞。（二）纳入病例标准：1、符合中医中风病，辨证属中经络气虚血瘀证诊断标准。2、符合西医脑梗塞、腔隙性梗塞诊断标准。3、年龄在3085岁之间。（三）排除病例标准：1、 短暂性脑缺血发作。2、经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、代谢障碍、风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤引起脑栓塞者。3、妊娠或哺乳期妇女，对本药成分过敏者。4、合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病，精神病患者。（四）病例剔除、脱落及中止试验标准1、病例剔除及脱落标准（1）纳入后发现不符合纳入标准，或未按试验方案规定用药的病例，需予剔除。（2）纳入病例发生严重不良事件、出现并发症不宜继续接受试验，自行退出或未完成整个疗程而影响疗效或安全性判断的病例，均应视为脱落。2、中止试验标准（1）临床试验中出现严重不良反应者应中止试验。（2）出现严重并发症或病情迅速恶化者应中止试验。四、观测指标1、中医证候学的观察(包括症状、舌脉象的观察)。2、神经系统症状体征观察。3、血液流变学检查。4、血脂检查。五、疗效判定 （一）临床疗效判定1、 临床疗效判定依据基本痊愈：功能缺损评分减少90%100%，病残程度0级。显著进步：功能缺损评分减少46%89%，病残程度13级。进步：功能缺损评分减少18%45%。无变化或恶化：功能缺损评分减少或增加在18%以内，功能缺损评分增加18%以上。2、 神经功能缺损计分标准（1）神志状态：0分 神志清醒；1分 神志恍惚(思睡、唤醒后能与人言)；2分 神志迷蒙(嗜睡、呼之答不确切)；3分 神昏；4分 昏愦(神昏同时兼有脱症)。（2）语言表达：0分 正常；1分 一般表达，命名不能；2分 说话成句而表达不全；3分 不能说单词、词组；4分 语言不能或基本不能。（3）上肢肩关节：0分 正常；1分 上举正常，肌力差；2分 上举平肩或略过肩；3分 上举不到肩；4分 不能动或前后略摆动。（4）上肢指关节：0分 正常；1分 手指分别动作有效而肌力差；2分 握拳伸指；3分 屈指、握不成拳、不会伸；4分 不会动。（5）下肢髋关节：0分 正常；1分 抬高45以上；2分 不足45者；3分 摆动能平移；4分 不能动。（6）下肢趾关节：0分 正常；1分 伸屈自如但力弱；2分 伸屈不全；3分 略动；4分 不会动。 3、病残程度评定标准0级 能恢复工作或操持家务1级 生活自理，独立生活，部分工作2级 基本独立生活，小部分需人帮助 3级 部分生活活动可自理，大部分需人帮助 4级 可站立步行，但需人随时照料 5级 卧床，能坐，各项生活需人照料 6级 卧床，有部分意识活动，可喂食 7级 植物人状态（二）中医证候疗效判定疗效判定采用尼莫地平法：(治疗前积分治疗后积分)治疗前积分100%，以百分数表示。1、中医证侯疗效判定标准 临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少95%。 显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%。 有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%. 无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。2、中医症状计分标准半身不遂： 0分 正常 1分 活动出现轻度障碍 2分 活动出现明显障碍 3分 活动出现严重障碍，不能自理眼症 0分 正常 1分 眼球外展，但能回到中线 2分 眼球外展，不能回到中线 3分 眼球在中间位，不能侧视偏身麻木 0分 无 1分 自觉麻木，触之有感觉 2分 自觉麻木，触之感觉减退3分 自觉麻木，触之无感觉语言蹇涩 0分 正常，语言流利 1分 构音不清，能分辨词句 2分 构音不清，不能分辨词句 3分 有发声，不能说出词神昏痰鸣： 0分 无 1分 神志恍惚，偶有咯痰 2分 神志迷蒙，痰较多 3分 神昏，痰涎壅盛或喉中痰鸣气短乏力： 0分 无 1分 肢体乏力，活动后加重 2分 精神不振，语言无力，轻微活动后疲乏感加重 3分 神疲嗜睡，静而懒动，气息短促，语音低弱舌质： 0分 正常1分 淡暗或有其它异常舌苔： 0分 正常1分 白腻或有齿痕，或有其它异常脉象： 0分 正常1分 脉沉细或有其它异常六、试验方法（一）治疗方法治疗组：丹红注射液（济南步长制药有限责任公司提供，批号：980202），一次20ml，加入5%葡萄糖注射液100-500ml稀释后，缓慢滴注，一日1次。对照组：复方丹参注射液：一次20ml，加入0.9%的生理盐水100-500ml稀释后，缓慢滴注，一日1次。（二）病例分配及分组试验由两家医院共同完成，观察组300例，对照组100例。 观察单位 观察例数 对照例数陕西省中医学院附院 200 50陕西省人民医院 100 50七、安全性评价标准1级：安全，无任何不良反应。2级：比较安全，如有不良反应，不做任何处理可继续给药。3级：有安全性问题，有中等程度不良反应，做处理后可继续给药。4级：因不良反应终止试验。八、统计方法1、等级资料用Ridit检验。2、计数资料用卡方检验。3、计量资料用t检验、方差分析。试验结果一、临床疗效表8 两组临床疗效比较（例、%）组别n基本痊愈（%）显著进步（%）进步（%）无变化或恶化（%）愈显率总有效率治疗组30012(4.00)101(33.67)155(51.67)32(10.67)37.6789.33对照组1002(2.00)18(18.00)52(52.00)28(28.00)20.0072.00治疗后两组临床疗效比较，经Ridit分析，u=3.99，p0.01，有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。二、中医证候疗效表9 两组中医证候疗效比较（例、%） 组别n临床痊愈（%）显效（%）有效（%）无效（%）愈显率总有效率治疗组30017（5.67）103（34.33）150（50.00）30（10.00）40.0090.00对照组1000（0.00）20（20.00）58（58.00022（22.00）20.0078.00治疗后两组中医证候疗效比较，经Ridit分析，u=3.95，p0.01，有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。三、主要症状疗效表10-1 两组主要症状疗效比较（例）症状组 别治疗前治疗后组内比较组间比较正常轻中重正常轻中重upup半身不遂治疗组34112133218719122010.210.012.110.05对照组43552922601806.110.01眼症治疗组67172556188106609.850.012.580.05对照组17552444746704.870.01偏身麻木治疗组521141211314414511010.820.012.080.05对照组143450237531005.800.01语言蹇涩治疗组112145311221776707.980.05对照组37471156035503.250.01治疗组对半身不遂、眼症、偏身麻木两组症状的疗效明显优于对照组，统计学处理均为p0.05，有显著性差异；其它症状疗效，两组比较无显著性差异。表10-2 两组次要症状疗效比较（例）症状组别治疗后治疗前组内比较组间比较轻中重轻中重upup神昏痰鸣治疗组1547381741052110.680.05对照组2118792573766.520.01气短乏力治疗组952391621182011.650.05对照组154738544067.040.05，两组无显著性差异。表10-2 舌脉象疗效比较（例）症状组 别治疗前治疗后组内比较组间比较正常异常正常异常2p2p舌质治疗组5024712916848.650.05对照组2278514916.910.01舌苔治疗组1281722138747.940.05对照组455571293.380.05脉象治疗组292708221729.910.05对照组694287215.630.05，两组无显著性差异，治疗组治疗前后均有显著性差异。四、疗后中医证候积分比较表11 两组病人疗后中医证候积分比较（S）组别n治疗前治疗后差值组间比较tp治疗组30011.624.084.722.976.903.332.630.009对照组10012.174.206.273.685.903.17治疗后两组中医证候积分比较，经统计学处理，t=2.63，p0.01，无显著性差异，治疗组治疗前后自身比较，t=35.89，p0.01，说明治疗前后有显著性差异。五、疗后神经功能缺损积分表12 两组病人疗后神经功能缺损积分比较（S）组别n治疗前治疗后差值组间比较tp治疗组30010.955.145.253.825.703.271.480.14对照组10012.075.616.935.085.143.28治疗后两组中医证候积分比较，经统计学处理，t=1.48，p0.01，无显著性差异，治疗组治疗前后比较，t=30.19，p0.05，说明治疗前后有显著性差异。六、神经功能缺损疗效表13 两组神经功能缺损疗效比较（例、%）组别n基本痊愈(%)显著进步(%)进步(%)无变化或恶化(%)愈显率总有效率治疗组300129(4.00)108(36.00)152(50.67)28(9.33）40.0090.67对照组1002(2.00)24(24.00)52(52.00)22(22.00)26.0078.00治疗后两组神经功能缺损疗效比较，经Ridit分析，u=3.08，p0.01，有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。七、总的生活能力状态疗效表14 两组患者总的生活能力状态疗效比较（例、%）组别n基本痊愈显著进步进步无变化或恶化愈显率总有效率治疗组30024（8.00）89(29.67)149(49.67)38(12.67)37.6787.33对照组1005(5.00)16(16.00)48(48.00)31(31.00)21.0069.00治疗后两组神经功能缺损疗效比较，经Ridit分析，u=3.87，p0.01，有显著性差异，治疗组疗效优于对照组。八、对血液流变学的影响表15 两组对血液流变学影响的比较（S）项目组别n治疗前治疗后差值前后比较组间比较tptp高切（还原）治疗组2077.172.276.511.730.661.138.400.011.070.29对照组677.082.136.581.670.500.824.990.01高切（相对）治疗组603.000.602.650.570.350.426.450.011.660.10对照组202.820.272.640.210.190.155.660.01低切（还原）治疗组7851.007.2545.485.815.487.816.200.05低切（相对）治疗组19212.242.4811.402.100.841.1310.300.011.350.18对照组6011.722.1211.121.930.621.024.710.01血浆比粘 度治疗组2081.690.351.560.220.120.276.410.011.090.28对照组691.750.951.680.940.080.252.660.05血浆纤维蛋 白 原治疗组2253.520.973.210.760.310.597.120.012.140.03对照组693.500.823.350.750.150.353.560.01红细胞压 积治疗组2280.450.050.420.040.030.047.550.05治疗组各项指标均有所下降，自身前后比较分别为p0.05、p0.01，有显著性差异，表明治疗组有改善血液流变学的作用。血浆纤维蛋白原、红细胞压积两项与对照组比较，p0.05和p0.01，有显著性差异。九、安全性指标结果表16 对肝肾功、血常规等的影响检测项目检测例数治疗前后变化正常/正常正常/异常异常/正常异常/异常ALT294294000BUN294293001SCr294294000便常规294293001尿常规294291012血常规294292002治疗组与对照组BUN