药物化学之循环系统第七,八,九节.ppt

1,Captopril,利用酶分子结构进行新药设计，并获得成功的典型例子。,2,氯沙坦Losartan,结构特征 四氮唑环 联苯 咪唑环,1,5,4,3,2,1,5,4,3,2,3,硝酸甘油 Nitroglycerin 化学名: 1，2，3-丙三醇三硝酸酯,4,地高辛 Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙,甾体母核,-D-洋地黄毒糖,5,第七节 调 血 脂 药 Lipid Regulators,6,血脂(Blood-Lipid) ：血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂蛋白。 脂蛋白(Liprotein)根据密度分为： 1、乳糜微粒 (CM) 2、极低密度脂蛋白(VLDL) 3、低密度脂蛋白 (LDL) 4、高密度脂蛋白 (HDL),7,脂代谢失常,高脂血症 血浆胆固醇230mg/100ml和甘油三酯140mg/100ml。 与动脉粥样硬化有密切关系，成为心脑血管病的主要病理基础。 调血脂的重要性 预防和消除动脉粥样硬化。,8,一、羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂,（抑制体内胆固醇的合成）,9,胆固醇的生物合成,羟甲戊二酰辅酶A,（限速酶）,10,鲨烯,羊毛甾醇,胆固醇,11,羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物开发成功，使降血脂药物研究取得突破性进展。 该类药物可竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-coA还原酶，而降低体内的内源性胆固醇水平，选择性强，疗效确切。,12,能显著降低血液中胆固醇及LDL水平，并能提高HDL水平，使胆固醇结合形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效较好的药物。,13,洛伐他汀(Lovastatin),康帕定（Compactin） 美伐他汀(Mevastatin),羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的发展,14,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),开环活性代谢产物,15,氟伐他汀(Fluvastatin) 瑞士Sandoz公司研制开发。,16,其中洛伐他汀(Lovsstatin，I)是默克公司于1987年投放市场的第一个他汀类药物，对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡宰。辛伐他汀(Simvastatin，)结构与之相似，但疗效强，并有长效特点，一日一次服药。 两者均为前体药物，须在体内(主要在肝脏)水解转化为-羟基酸后方显效。,17,普伐他汀(pravastain),辛伐他汀(Simvastatin),开环活性代谢产物,18,(一) 结构组成 1、六氢萘环(母核) 2、四氢吡喃基(六元内酯环) 3、2-甲基丁酸酯基,洛伐他丁 Lovastatin,19,（二）性质及作用特点,无活性前药。 内酯环在体内及体外均能水解。 水解后成为开链的-羟基酸衍生物（活性物质）。 羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的抑制剂。 竞争性抑制HMG-CoA还原酶。,20,（三）作用机制,为无活性前药，需在体内水解为开链的-羟基酸衍生物才有抑制酶活性。 因开链的-羟基酸结构部分恰好与HMG-CoA还原酶的底物羟甲戊二酰辅霉A的戊二酰部分具有相似性， HMG-CoA还原酶与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，降低其浓度。,21,（四）代谢,内酯开环。 3位羟基化。 代谢物主要随胆汁排出。,22,（五）Lovastatin的结构改造,他汀类药物具有肌毒性、肝损害等不良反应，其结构改造工作一直在进行，不断有新药上市。 六元内酯环或开链羟基酸结构是必须的。,23,西立伐他汀 (拜耳2001年停售),24,立普妥（阿托伐他汀）,辉瑞公司， 1997年在美国上市。,25,立普妥（阿托伐他汀）,1997年在美国上市，已在全球的65个国家上市，在其中在27个国家已经成为了第一位的他汀类药物。 至2000年成为销售额第一位的他汀类药物，2000年全球销售额达到了50亿美金，2004年销售收入达109亿美元。 有2000万病人/年的用药经验。,26,立普妥全面的调脂作用,27,立普妥对比辛伐他汀,降低LDL-C 疗效强23% 降低TC 疗效强21% 降低TG 疗效强53% 降低Apo B 疗效强13%,载脂蛋白B：低密度脂蛋白中的主要结构蛋白。,28,立普妥10mg对比辛伐他汀10mg 一项多中心，双盲对照研究在177名高胆固醇血症患者中比较立普妥10mg（n=132）和辛伐他汀10mg（n=45）治疗16周后的血脂参数。,29,立普妥各剂量水平降低LDL-C的疗效均显著优于其他他汀类药物5（P0.01）,（534例高胆固醇血症患者）,30,立普妥具有良好的安全性，与其他他汀类药物相当,31,立普妥的优势,全面调脂：LDL-C 41-61%；TC30-46%；TG23-45%；HDL-C7-9%。 疗效强劲：立普妥降脂疗效显著优于相当剂量的其他他汀类药物。 达标率高：10mg起始剂量即可使72%的患者LDL-C达到NCEP（美国全国血脂教育计划）血脂治疗目标。 应用广泛：包括单纯性和混合型高脂血症,伴高血压和2型糖尿病患者、妇女、老年人等。 简便安全：每日一次，不受时间和进餐限制；耐受性好，副作用轻微。,32,P158,（五）Lovastatin的构效关系,33,二、影响胆固醇和甘油三酯 代谢的药物 P159,1、苯氧基烷酸类 2、烟酸类 3、胆汁酸结合树脂类 4、甲状腺素类,34,吉非贝齐（Gemfibrozil) 苯氧基烷酸类 降低VLDL，升高HDL显著。 1982年在美国上市。,35,（一）结构与化学名,化学名 : 2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧 基)戊酸,1,2,3,4,5,36,结构特点：,为戊酸衍生物，戊酸2位有两个甲基取代，5位有一个2，5-二甲基苯氧基取代基。,37,（二）发现,因胆固醇在体内生物合成是以乙酸为起始原料，所以合成乙酸衍生物来干扰胆固醇体内生物合成，以降低体内胆固醇含量。,38,1962年，发现氯贝丁酯（Clofibrate ），被迅速推广应用。,氯贝丁酯不良反应严重。 因长期使用因胆结石造成的死亡率高于改善冠心病的病死率。所以临床已少用。,39,对氯贝丁酯进行结构改造，又合成了数以百计结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，用于临床约30个（P159），本品为典型代表。,40,（三）Gemfibrozil的合成,切断,合成路线 P162,41,(四)代谢,苯环：羟化。 苯环上甲基：羟化、氧化为羧基。,42,（五）构效关系,吉非罗齐为最佳。 P162,43,第八节 抗 血 栓 药 Antithrombotic Drugs,在血管形成血栓是产生 冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病的主要原因。 防止血栓形成是预防产生此类疾病的有效措施。,44,抗血栓药分类 按作用机制分类: 1、抗血小板药 2、抗凝血药 3、溶血栓药（生化药物）,45,按结构分类: P163,1、水杨酸类化合物: Aspirin 2、咪唑类化合物: 奥扎格雷 3、噻吩并吡啶类: 噻氯匹定、氯吡格雷 4、含磺酰基及苯丙氨酸结构片段: 替罗非班 5、香豆素类化合物: 华法林、双香豆素、醋硝香豆素 6、含甘氨酸、精氨酸片段和磺酰基: 阿加曲班,46,1899年作为解热镇痛药应用至今，1954年发现其可延长出血时间，1971年发现可抑制血小板花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成受阻。(老药新用),水杨酸类：阿司匹林,47,噻吩并吡啶类 氯吡格雷 Clopidogrel,（一）结构特点 噻吩并四氢吡啶 乙酸甲酯 邻氯苯基 一个手性碳,48,（二）作用及代谢,临床用于预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。 体外无活性，在体内经肝细胞色素P450酶系转化后产生活性，但其活性代谢物至今未明确。,49,（三）合成 反合成分析：,50,合成路线：,氯吡格雷,51,香豆素类 华法令钠 Warfarin Sodium,52,（一）作用,华法林钠能阻止VK代谢，导致凝血因子合成减少，起到抗血栓作用。 由于急性心肌梗死、肺栓塞、心房纤颤、人工心脏瓣膜等。,53,（二）合成,反合成分析,54,合成路线,55,第九节 其他心血管系统药物 Miscellaneous Agents 一、作用于-肾上腺素受体的药物 P167,56,二、作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物 P169,57,利血平 ( Reserpine ),从萝芙木树根中提取的生物碱，为第一个用于临床的来自植物的抗高血压药物。 亲脂性很强，极易透过神经细胞膜与囊胞膜结合，抑制囊胞对递质的再摄取，导致神经末梢递质耗竭。,58,利血平 的构性关系,两个酯键：易水解。（酸、碱） C-3: 差向异构。 四氢吡