重症肝炎的诊断与治疗沈阳肝病专科医院.ppt

重症肝炎的诊断与治疗,沈阳军大医院肝病诊疗中心,1,重症肝炎定义,重症肝炎（severe hepatitis，SH）是一种以肝功能严重障碍为特征的临床综合征 由外来的各种损害因子侵入机体或体内的代谢紊乱、循环障碍及免疫反应等诸多因素而导致的肝细胞大块或亚大块坏死，同时肝细胞再生不足所引起的肝功能严重受损的综合征,2,重症肝炎进程的严重程度,肝脏功能不全（liver dysfunction/hepatic insufficiency）:是指肝细胞严重受损，肝脏功能受到重度影响而表现为明显的物质代谢和合成功能紊乱、凝血功能异常等病理生理的改变 肝脏功能衰竭（liver failure/ hepatic failure）:是为肝功能不全的终末期阶段，机体处于严重的失代偿状态，临床上可出现深度黄疸、凝血机制障碍、意识改变（肝性脑病度或以上）等，预后极其险恶，易并发多脏器功能衰退而导致死亡,3,重症肝炎的病因,嗜肝病毒: 甲型、乙型、丙型、丁型、戊型 非嗜肝病毒: 巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒 损害肝脏药物及有毒物质：醋氨酚、异烟肼、利福平、中药、减肥药等、酒精、四氯化碳、毒蕈等中毒 细菌及寄生虫：严重细菌感染、血吸虫,4,重症肝炎的病因,代谢异常：肝豆状核变性、糖代谢缺陷 缺血缺氧： Budd-Chiari综合征、休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等 自身免疫性肝炎 其他：肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤 先天性胆道闭锁、创伤、中暑、妊娠急性脂肪肝、 Reye综合征等,5,不同地区病因的差异,导致重症肝炎的病因在不同地区之间存在着很大的差异，查明病因有助于去除病因和判断预后 欧美发达国家: 损害肝脏药物使用（醋氨酚），丙型肝炎和酒精性中毒是造成肝脏功能衰竭的最重要原因 亚洲地区: 主要病因为嗜肝病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）感染约占85%，其次为药物性和其他病毒感染,6,重症肝炎命名的历史变迁,过去30余年对重症肝炎命名不断进行修正，但各国间仍存有很大争议；对其分类也未达成共识，且时间界限上互不衔接，易造成混淆 1944年，Luckd提出致死性流行性肝炎(fatal epidemic hepatitis) ，2年后他与Mallory将其进一步分为暴发型(fulminant form)和亚急性型(subacute form)，发现相对应肝组织改变，大块肝坏死( massive hepatic necrosis)和亚大块肝坏死(submissive hepatic necrosis),7,重症肝炎命名的历史变迁,1970年Trey首先提出了暴发性肝衰竭（fulminant hepatic failure，FHF）的概念，其由严重肝病所致（原先无肝病），首发症状出现后8周内发生的肝性脑病。此诊断名称和定义至今仍被作为经典引用 1986年英国Gimson建议采用急性肝衰竭（acute hepatic failure，AHF）命名替代暴发性肝衰竭，并补充了起病后8 24周间发生的肝性脑病者，称之为迟（缓）发性肝衰竭（late onset hepatic failure,LOHF）,8,重症肝炎命名的历史变迁,同年法国Bernuau则将AHF范围扩大到无肝性脑病者，添加血浆凝血因子（凝血酶原）和凝血因子(前加速素)正常值50%以下，并将急性肝衰竭定义为迅速进展的肝细胞功能损害。如黄疸出现2周内发生的HE称暴发性肝衰竭（fulminant liver failure, FLF），黄疸出现212周发生的肝性脑病则称亚暴发性肝衰竭（subfulminant liver failure, SFLF） Sherlock将慢性酒精性肝病基础上发生肝衰竭者命名为慢性肝病急性发作（慢加急，acute-on chronic，AOC），以后则被延伸应用到各种慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭,9,重症肝炎命名的历史变迁,1993年英国OGrady建议急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）因从临床出现黄疸至发生肝性脑病时间界限来区分，分别以7d以内出现肝性脑病者称为超急性肝衰竭（hyperacute liver failure, HALF）、8d 4周出现者列入暴发性肝衰竭（fulminant liver failure, ALF），4 12周出现者归属于亚急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF） 法国学者持有不同看法：认为肝性脑病并非肝衰竭诊断的唯一指标，除肝衰竭外的多种原因都可引起意识障碍；急性肝衰竭既用于疾病诊断的总称，又用于分型，易引起混乱，值得进一步商榷,10,重症肝炎命名的历史变迁,作者（年代） 命名 肝性脑病 初发症象 出现的时间 Trey（1970） 暴发性肝衰竭 8周 症候群 Gimson（1986） 迟发性肝衰竭 824周 症候群 Bernuau（1986） 暴发性肝炎 2周 黄疸 亚暴发性肝炎 212周 黄疸 OGrady（1993） 超急性肝衰竭 8天 黄疸 急性肝衰竭 828天 黄疸 亚急性肝衰竭 424周 黄疸,11,日本重症肝炎命名,在日本暴发性肝炎被译名为剧症肝炎.1971年日本将剧症肝炎定为肝炎起病8周内发生意识障碍(即肝性脑病)者 10年后又增补了2条标准：剧症肝炎患者的肝性脑病定为度或度以上；剧症肝炎患者凝血酶原活动度(PTA)40%.分为急性型(起病10d内)及亚急性型(起病10d-8周)。该标准未包括无肝性脑病的患者和发病8-24周的LOHF及AOC患者,12,日本重症肝炎命名,此后又提出重症肝炎的名称，其诊断与剧症肝炎相平行。剧症肝炎出现肝性脑病定为度，而重症肝炎的肝性脑病仅为0 度 分为急性重症型肝炎和亚急性重症型肝炎(包括非脑病型和肝萎缩型)，两者时限分界为2周；增加了发病8 24周的迟发性肝衰竭；又将剧症肝炎分为2型：A型定义不变，B型则在慢性肝炎基础上发生，相当于“慢加急”,13,我国重型肝炎命名变迁,我国与国际上在重症肝炎命名和分型存在着较大分歧，国内研究病因上侧重于病毒性，并将预后不良的重症肝炎称为重型肝炎，特别是慢性重型肝炎的归类与国际标准颇不一致。我国在重型肝炎的临床分型上曾经历了三次更改 1978年第一次全国病毒性肝炎会议上将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性三种类型，急性和亚急性重型两型时间界限定为3周，而对急性重型肝炎的肝性脑病程度和亚急性与慢性重型肝炎的PTA程度未作明确规定,14,我国重型肝炎命名变迁,1984年对重型肝炎进行了修改，分型上只保存了急性重型和亚急性重型，而急性重型和亚急性重型时间界限从3周改为10d。同时取消了慢性重型肝炎分类，将其归属于慢性活动性肝炎的范畴，改称为慢性活动性肝炎重型 1990年我国又恢复了慢性重型肝炎的诊断，提出了重型肝炎凝血酶原活动度 40%标准，并根据病情进展速度、病程长短、肝性脑病出现时间、凝血酶原活动度等情况将重型肝炎分为早、中、晚三期,15,我国重型肝炎命名变迁,2000年再次作了修改，但其临床分型和分期标准被沿用至今 尽管2005年第十二次全国病毒性肝炎会议上有学者提出应将重型肝炎命名向国际上靠拢，改称为肝衰竭，但目前尚未形成共识,16,重症肝炎发病的主要机制,重症肝炎的病因众多，但绝大多数是由病毒感染和药物所致。不同的病因存在着不同发病机制，即是相同病因可能引起重症肝炎的表现、预后及疗效等方面差异也很大 迄今有关各种病因所致的重症肝炎发病机制远未阐明，但最终结局是大量肝细胞死亡而导致肝功能衰竭。无论何种原因所致，肝脏形态学改变是相似的，均表现为肝细胞大片坏死,17,重症肝炎发病的主要机制,虽然肝细胞死亡存在着凋亡和坏死两种形式，轻者通过Caspase系统引起细胞凋亡，重者导致坏死，但肝细胞损害程度以线粒体为中心 急性重症肝炎系肝细胞大面积坏死，或亚大块坏死及凋亡，肝细胞内线粒体功能衰竭，致使细胞丧失胞膜的完整性而导致严重肝功能不全；同时存在着中枢神经系统功能紊乱、脑星形细胞肿胀及脑水肿，而脑水肿可进一步导致颅内压升高和脑疝形成，这是急性重症肝炎的主要死亡原因,18,重症肝炎发病的主要机制,亚急性或慢性重型肝炎 有效肝细胞数量减少，其存留的肝细胞丧失代偿功能，导致功能衰退 存在着肝脏结构改变，使内脏血流的重新分布所造成机体能量不足，及门静脉高压 肝脏血流量减少，易引起肝内营养不良和代谢产物积聚，机体应激能力下降，使多脏器功能衰退,19,重症肝炎临床表现,重症肝炎自身的临床表现 并发肝外器官衰竭的临床表现,20,重症肝炎的诊断标准,迄今国际尚无统一的重症肝炎/肝衰竭诊断标准，造成各家有关治疗效果及转归的报道可比性较差，致使国际间交流难以开展。 1999年国际肝病研究学会（international association study of liver，IASL）专题委员会经研究和讨论后发表的推荐命名和诊断分类标准,21,IASL重症肝炎诊断标准(1999),（1）急性肝衰竭: 可逆的急性起病，4周内持续进展，迅速出现肝脏功能衰竭；以肝性脑病为主要特征，并按时限分为二个亚型：起病10日内发生肝性脑病者称超急性型，而起病10日30日间发生肝性脑病者称暴发性型 （2）亚急性肝衰竭: 起病第524周进行性发展为严重肝功能不全，出现腹水和肝性脑病者,22,IASL重症肝炎诊断标准(1999),IASL认为急性肝衰竭与亚急性肝衰竭是两个独立单元，而不是一个综合征的两个亚型 IASL认为度的肝性脑病列为肝衰竭必备条件，凝血酶原时间（PT）和凝血因子是疾病危险因素指标，此凝血参数被认为比肝性脑病更为敏感的早期参数,23,IASL重症肝炎诊断标准(1999),IASL认为在诊断时必须表明疾病病因，取消了迟发性肝衰竭的分类，但对慢性肝衰竭尚无明确的定义 在各种慢性肝病基础上发生的急性肝功能衰竭称为慢性肝病基础上的急性发作性肝衰竭（acute on chronic hepatic failure，AOC hepatic failure），将其归类为急性肝衰竭范畴,24,我国重型肝炎诊断标准(2000),急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现度以上以上肝性脑病，PTA低于40%，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现 组织病理上肝细胞呈一次性坏死，坏死面积肝实质的2/3，或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性,25,我国重型肝炎诊断标准(2000),亚急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，PTA低于40%，黄疸迅速加深，每天上升17.1umol/L或血清胆红素（Tbil）大于正常值上限10倍 其又分为二种亚型，如先出现度以上肝性脑病者称脑病型，如先出现腹水及其相关症候者称腹水型 组织病理上呈肝组织新、旧不一的亚大块坏死、较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积，残留的肝细胞增生成团,26,我国重型肝炎诊断标准(2000),慢性重型肝炎：有慢性肝病和/或肝硬化史，或慢性肝炎病毒携带史基础，发病大于6个月，出现凝血机能障碍（PTA40%）者、伴有Tbil10ULN和显著腹胀者 组织病理上改变呈现慢性肝炎和肝硬化基础上亚大块坏死,27,我国重型肝炎诊断标准(2000),早期：符合重型肝炎的基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素大于正常值上限10倍，PTA介于40%30%间，或经病理证实，但未发生明显的脑病，亦未出现腹水 中期：有度肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），PTA介于30%20%间 晚期：有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向（注射部位瘀斑等）、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或度以上肝性脑病、脑水肿、PTA20%,28,我国与IASL诊断标准差异,我国的重型肝炎临床诊断目前采用的分类标准内涵有些笼统，对病情分型和分度不够确切，与国际当前通行标准难以对应，使临床医师难于掌握 对既往肝病史的认识不一，我国的慢性重型肝炎与过去肝病史（包括病毒携带史）看作为一个整体的连续发展过程，而国外更则重本次发作的影响，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计 国际分类诊断标准更多强调肝功能衰竭进程，其次才考虑基础疾病,29,重症肝炎治疗,内科药物治疗,人工肝支持系统,肝移植,30,重症肝炎的综合治疗,重症肝炎病情发展迅速、凶险，临床预后差，病死率高，当今临床上尚无特效的治疗，仍以综合性治疗为主 治疗措施包括减少肝细胞坏死，促使肝细胞再生，预防和治疗各种并发症，清除各种有害的代谢产物，补充肝脏制造的各种必须物质 加强监护，维持患者生命，促进肝脏功能修复等多环节干预和治疗,31,一般支持治疗,患者在住院期间要加强监护，密切观察病情演变，对出现肝性脑病度以上患者要进行生命体征监护，并保持足够通畅的动静脉通道。一旦诊断成立，患者应绝对卧床休息，以减少机体能量的消耗，减轻肝脏负担 饮食可采用高糖、低脂、适当蛋白质食品；进食不足者，每日静脉补给足够的液体、维生素和葡萄糖等能量，保证每日总热量1 400千卡，蛋白摄入量每天25g。对有肝性脑病度以上患者可采用鼻饲管补充营养,32,一般支持治疗,酌情补充白蛋白或新鲜血浆，纠正肝细胞合成功能下降和机体消耗所造成低蛋白血症，补充凝血因子，可提高血浆调理素和补体C3水平 纠正水-电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意有脑水肿和/或腹水患者使用脱水剂和利尿剂时，纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒，因水-电解质及酸碱平衡失调可加重重症肝炎并发症，增加病死率,33,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,肝细胞生长刺激因子： 非特异性肝再生刺激因子:如胰高糖素-胰岛素，由于临床疗效不明显，有增加食道静脉曲张出血等副作用，目前基本已弃用 特异性肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和肝再生刺激物质(hepatocyte stimulative substance, HSS),34,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,HGF主要来源于肝脏Ito细胞，从氨基酸序列分析无种属特异性，HGF能改变其细胞膜离子转运机制调节细胞内cAMP的水平，能特异性刺激肝细胞DNA合成及促进肝细胞增殖，抑制TNF活性。能使肝摄取氨基酸的量增加，为修复肝细胞提供能源和原料 HSS是促肝细胞生长素的一类小分子多肽混合物，可由胎肝、再生肝和哺乳动物肝脏中提取，同样具有促肝细胞DNA合成及促肝细胞增殖，抑制TNF产生，减少细胞膜脂质过氧化，减轻肝细胞坏死，修复肝组织，增强肝脏Kupffer细胞功能和抗肝纤维化等作用,35,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,临床应用显示HGF和HSS对改善病情、降低重症肝炎病死率是有一定疗效，但宜在早、中期使用 临床上用药HGF150300 mg/d，加人5%葡萄糖内静脉点滴，疗程46周,36,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,前列腺素E1(PGE1)：可保护肝细胞膜，防止实验性肝损伤，其机制可能与PGE能抑制TNF-a, IL-1, IL-2合成有关 PGE1通过与肝细胞膜上特异受体结合，激活腺苷酸环化酶，进而提高肝细胞内cAMP含量，增加胆汁分泌，并可抑制磷酸脂酶活性，具有保护稳定肝细胞、线粒体膜作用 PGE1还具有舒张肾血管、调节水钠平衡及利尿作用，预防肝肾综合征发生,37,减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生,临床研究提示早期使用PGE1可阻断病情恶化，提高存活率。用法2040 ug/d加入5%GS中缓慢静滴，或用微泵控制泵注，2周为一疗程，可重复多个疗程。本品有高热、头痛等副作用，且反应较大。目前临床使用脂微球包裹PGE1,可减少和减轻其毒副作用 最近国外一个随机双盲双照试验，41例病情基本一致的暴发性肝衰竭患者用PGE1静脉注射或用安慰剂治疗，两者疗效无显著差别。PGE1是否可作为一种有效治疗重症肝炎药物尚需进一步研究,38,免疫调节治疗,肾上腺皮质激素： 在治疗药物性，中毒性和自身免疫性所致的重症肝炎不用迟疑，且宜早期应用，获得救治时机 对肾上腺皮质激素治疗乙型重症肝炎，至今争论不息，各家疗效报道不一 激素疗效是否取决于适应证选择、剂量和疗程的掌握，对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上腺糖皮质激素治疗,39,肾上腺皮质激素,选用病人为病情进展迅速，经对症支持综合疗法难以控制疾病发展，但尚未见感染和消化道出血等并发症早、中期患者 口服强的松龙4060 mg/d，当患者血清胆红素明显减退（171umol/l），精神食欲好转后可逐渐减量，视病情每周梯减5 mg 在治疗初选用地塞米松静注，剂量以每日或隔日510 mg为宜，57次见效后间隔时间逐渐延长或改为强的松龙 在应用肾上腺皮质激素期间，需密切观察其副反应及并发症的防治,40,免疫调节治疗,胸腺肽-a1（alphy-1 thymosin，日达仙） 从小牛胸腺提取。由28个氨基酸组成的人工合成多肽 提高Thl细胞活性，降低Th2细胞活性；提高IL-4、CD4+T细胞水平，使CD4+/CD8+比值趋于正常 降低肝特异性蛋白(LSP)、肿瘤坏死因子(TNF)，有利于纠正重型肝炎患者异常的免疫功能，并能促进NK细胞活性，抑制病毒复制的作用,41,胸腺肽-a1,胸腺肽-a1可重建和修复宿主细胞免疫功能来增强机体抗感染能力，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝脏功能的恢复 国内曾报道应用治疗重型肝炎取得较满意疗效，早期存活率可达到66.7%，中期存活率为40.7%，晚期患者无1例存活。近期国内总结多家单位应用胸腺肽-a1存活率达72% 国外未见同类研究报道,42,免疫调节治疗,新鲜冰冻血浆：因含有补体和调理素等免疫活性物质，重症肝炎患者输人新鲜冰冻血浆后不但可以提高机体的防御功能，预防继发感染，而且可补充蛋白质及凝血因子，有利于肝细胞的恢复及出血倾向的减少 重症肝炎患者可每日或隔日输人少量新鲜冰冻血浆50100 ml,43,病因治疗:药物性肝损伤,立即停用可能诱发肝损害药物，询问可疑药物史，尤其是最后一次给药的剂量、数量和时间，检测可疑药物血浓度。避免有意识的试验性给药 摄入药物4小时内可先给予口服活性炭和清洗胃肠道，给予补充外源性还原性谷胱甘肽（reduced glutathione）和/或N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcystein, NAC） 还原性谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸在摄入药物10h内具有良好的保护作用。如在1024h后接受治疗，肝脏中毒的发生率增加26%,44,病因治疗:药物性肝损伤,还原性谷胱甘肽剂量:12002400mg溶入5%葡萄糖250-500ml静脉滴注，每日一次 N-乙酰半胱氨酸:(1)首剂口服140mg/kg，后每4小时70mg/kg，共17个分剂；(2)首次静滴150mg/kg加在5%葡萄糖内静滴15 min，以后4小时内静滴40mg/kg，最后16小时内100 mg/kg N-乙酰半胱氨酸治疗时较常见恶心、皮疹、低血压和血管性水肿等不良反应，严重时须终止治疗,45,病因治疗:毒蕈中毒,青霉素G（静滴30万100万U/kg/d） 水飞蓟素（静滴或口服3040mg/kg/d维持3至4天） 阻止吸收、增加排泄、维持体液平衡等必要时与移植中心联系进行肝移植,46,病因治疗:病毒性肝炎,单纯疱疹病毒或巨细胞病毒: 阿昔洛韦、膦甲酸钠 甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒:目前多不推荐抗病毒治疗 乙型肝炎病毒:是否抗病毒治疗尚存在争议 目前临床上可供选择的抗病毒药物有干扰素-（IFN-）、拉米夫定、阿德福韦、膦甲酸钠及阿昔洛韦和更昔洛韦等,47,干扰素（interferon-，IFN-）,较早就用于重症肝炎的抗病毒药物，在八十年代初期有少数有效报道，随着临床应用病例数增多，现已认识干扰素可增加肝细胞表面HLA表达，加重CTL对肝细胞的杀伤作用，而使原有重症肝炎病情加重、恶化的危险，加上IFN-本身毒副反应明显，目前绝大多数学者均不主张使用,48,拉米夫定（laminvuding）和 阿德福韦（adefovir）,以抑制HBVDNA复制为特长。通过抑制HBV逆转录酶和多聚酶活性来抑制DNA合成，但对细胞内线粒体中的DNA无作用。阿德福韦可抑制拉米夫定诱导的病毒变异株的复制 在综合支持治疗的基础上，联合核苷类似物治疗能有效、迅速地抑制HBV DNA的复制，减缓病情恶化，使患者获得病毒学、肝组织学和生化功能的改善，提高存活率。拉米夫定用法为100mg/d ，阿德福韦10mg/d口服，有肾功能损害者，可根据肌醉清除率酌情减量,49,膦甲酸钠(foscamet sodium),膦甲酸钠是一种非核苷类广谱抗病毒药物，广泛应用于HBV、单纯庖疹病毒(HSV-l, HSV-2)、水痘带状庖疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)及HIV感染等 Hansson发现本品在体外能抑制B淋巴细胞，高浓度时对单核细胞功能有部分抑制作用 膦甲酸钠广泛分布于人的全身组织,血浆半衰期为2-4小时，通过肾脏原型排泄,50,膦甲酸钠(foscamet sodium),膦甲酸钠能抑制CTL和NK细胞活性及IFN-，IL-2等细胞因子的产生，对免疫亢进有抑制作用 该药对乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用，可直接作用于HBV DNA多聚酶的焦磷酸结合部位，通过非竞争性机制抑制逆转录酶，而不影响细胞内DNA ，RNA及蛋白质的合成,51,膦甲酸钠(foscamet sodium),1987年G Hedin 等首先报道使用膦甲酸钠成功治疗5名爆发性肝炎后，国内外进行多次研究，如近期北京大学第一医院等6家医院应用膦甲酸钠治疗慢性重型或重度肝炎,取得较好疗效.本品为有高黄疸患者提供了一种安全、有效的抗病毒药物 总体上对膦甲酸钠倾向于治疗亚急性重症肝炎，国外非嗜肝病毒的感染所致的重症肝炎应用较多,52,膦甲酸钠(foscamet sodium),主张在病情早期使用，常用剂量为2.4 g 3.0 g，每日2次，疗程30 d 研究表明膦甲酸对HBV具有较强抑制作用, 以第1周明显，是一个快速抑制病毒药物，作为高黄疸患者抗病毒治疗的首选程药物 在该剂量范围内不良反应少，未见肾功能损害；但原有肾功能减退者不宜应用 部分病人有恶心、纳差、腹胀、腰痛， 滴速减慢或数天后缓解，可引起一过性肌酐升高,53,重症肝炎的抗病毒治疗,重症肝炎抗病毒治疗是一个有待深人研究的课题。几种抗病毒药物中，药物本身就存在一些不足之处，如核苷类似物仅能阻断肝细胞内HBV复制的逆转录过程，对整合人类基因组的HBVDNA不起作用 目前抗病毒治疗尚不能逆转肝脏结构，尽管可提高近期生存率，但不能改变结局 重症肝炎抗病毒在综合治疗中所占的地位如何，如何巧妙地运用抗病毒药物、 提高治疗效果，如何联合有限的抗病毒药物， 如何开发新一代的抗病毒药物应用于重症肝炎的治疗等问题均有待进一步研究、总结和思考,54,重症肝炎合并症的处理,重症肝炎常见的并发症依次为肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、电解质紊乱和其他部位的各种感染等 而对患者生存时间有显著影响意义的并发症为肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病，其中合并肝肾综合征患者生存时间最短，其次为自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病 并发症的出现反映了重症肝炎时多脏器功能衰竭，其发生既是重症肝炎的结果，又是导致重症肝炎患者死亡的重大原因。 改善支持肝脏功能是预防并发症发生的关键，而积极防治并发症是治疗过程中始终要重视的环节，这已成为提高重型肝炎救治成功率的重要课题,55,重症肝炎合并症时间与危险率,0,20,20,40,40,60,60,80,80,100,100,120,140,160月,发生概率 (%),56,肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）,是由于肝细胞功能的严重失调和障碍，或广泛门-体静脉分流所并发的大脑功能障碍，病死率极高。临床表现行为、精神异常和意识障碍为主要特征的神经、精神综合征 HE发病机理迄今未完全清楚，推测可能是肝细胞功能的严重失调和障碍，或门-体静脉之间存在自然形成分流或手术造成分流基础上，许多毒性代谢产物（主要为肠源性）未被肝脏解毒和清除而进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱 HE时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素综合协同作用的结果,57,肝性脑病命名原则的建议,类型 命名原则 亚型 亚群 A 与急性肝衰竭相关的肝性脑病 与门-体性分流相关的肝性脑 病，无肝细胞实质病变 C 与肝硬化和门脉高压/或门- 发作性肝性脑病 诱因型 体性分流相关的肝性脑病 自发型 反复型 持续性肝性脑病 轻 度 严 重 治疗依赖型 轻微肝性脑病,58,肝性脑病治疗,去除诱因，如严重感染、出血和电解质紊乱等 对亚急性和慢性重型肝炎出现的肝性脑病应限制饮食中的蛋白摄入，采用低蛋白饮食（蛋白摄入量11.5g/d/kg） 植物和奶制品蛋白可提供更高热卡，前者还可提供大量的纤维素，有利于维护结肠正常菌群及酸化肠道 对严重意识障碍者可清洁肠道，或给予乳果糖或乳梨醇口服或高位灌肠。口服不吸收的广谱抗生素及促进有益菌制剂仍具重要性,59,降血氨治疗,降血氨治疗：是肝性脑病药物治疗的主要部分，可缓解肝性脑病的症状，减少氨的产生与吸收，但对肝性脑病-度患者，临床上疗效甚微 乳果糖（lactulose):通过降低肠腔内pH值，增加游离氢离子与氨结合成胺，排出肠道，而减少氨的吸收； 乳果糖剂量需个体化，口服以维持2-3次/d稀软大便、pH值5-6为宜。灌肠需300ml，加水至1L，右侧卧位保留0.51h，并督促患者变换体位以使全结肠均能接触 不良反应有恶心、呕吐、腹胀、呃逆、纳差等,60,降血氨治疗,拉克替醇（乳糖醇）:口服后在结肠内被肠内粪杆菌和乳酸杆菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸而发挥作用。在随机研究中，拉克替醇与乳果糖有相似的疗效 新霉素：口服不吸收的广谱抗生素，与乳果糖合用能调整肠道微生态。方法：急性HE口服36g/d，疗程12周；慢性者可长期服用，12g/d；但需定期检查肾功能和听力,61,降血氨治疗,Weber研究，乳果糖与新霉素合用治疗门脉性HE有协同作用，尤其对单用乳果糖无效的患者 近期国外研究认为，新霉素仅是乳果糖、拉克替醇的替代品，只用于对非吸收缓泻剂不耐受，或因腹泻等其它原因不能服用乳果糖和拉克替醇者，使用时间不宜超过1个月 1992年Strauss报道新霉素与安慰剂在肝性脑病的改善或死亡率无统计学差异，且有明显的肾毒性和耳毒性,62,降血氨治疗,谷氨酸盐：经过40余年使用，目前认为它们只能暂时降低血氨，但不能改善脑组织内氨浓度，且可导致代谢性碱中毒，加重肝性脑病。因此，国外己将其列入淘汰的趋势 精氨酸（arginine）治疗大鼠肝性脑病有效的报道，认为该药疗效与一氧化氮及聚胺(polyamine )有关,63,降血氨治疗,L-天冬氨酸-L-鸟氨酸 (ornithine-aspartate，L-OA) 门冬氨酸基团间接参与三磷酸循环及核酸合成；还可通过转氨作用，生成谷氨酸盐，有效降低脑病时动脉血氨水平，延缓肝性脑病的发生 鸟氨酸基团与氨结合，通过尿素循环，生成尿素；鸟氨酸还直接参与尿素循环，激活尿素合成过程中的关键酶，提供反应底物,64,L-天冬氨酸-L-鸟氨酸,L-天冬氨酸-L-鸟氨酸可降低脑组织含水量，预防和减轻脑水肿；并使多种血浆氨基酸浓度增加，如谷氨酸盐、牛磺酸、丙氨酸及支链氨基酸等；也使血浆谷胺酰胺浓度及骨骼肌谷胺酰胺合成增加，而脑脊液浓度不变 每日1020 g加人生理盐水静脉点滴,65,脑水肿的治疗,脑水肿很少见于III HE患者;当进展到IIIIV HE时，脑水肿发生的危险率分别增加25%35%、65%75%甚至更高 应用甘露醇是治疗脑水肿的主要方法。当ICP轻、中度升高，血浆渗透浓度320mosm/L时，应快速静脉推注甘露醇0.51g/kg，5分钟内推完，必要时可重复一到二次以预防ICP反跳 反复用甘露醇等综合方法治疗无效者，应考虑用巴比妥静脉注射疗法或与襻利尿剂（呋塞米）交替使用,66,脑水肿的治疗,低温疗法：用全身轻度降温疗法（32）可以延缓肝昏迷发生，防止脑水肿，降低血氨。其机理可能是减少血脑氨转运、延长急性高氨血症动物的生存时间，降低颅内压和脑组织对氨的摄取 普鲁泊福（propofol）通过抑制组织代谢而降低中枢血流，进而降低颅内压 乙酰半胱氨酸可增加心输出量、增加组织的氧摄取和利用而改善组织的低氧状态，美国已用于急性肝衰竭晚期患者,67,食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal-gastric varices bleeding, EGVB）,依据患者的临床表现、血流动力学监测、内镜及影像学检查结果来预测曲张静脉出血的危险性。通常重症肝炎患者2年内出血的危险性可达到20%30%，首次出血1周内的死亡率为25%50% 在肝硬化患者中每年约有5%发生食管胃底静脉曲张，1年后有10%20%从小的静脉曲张发展成大的静脉曲张。在已有食管胃底静脉曲张的患者中，约25%40%迟早会发生曲张静脉出血,68,食管胃底静脉曲张破裂出血,一旦有消化道静脉曲破裂张初次出血史，近2/3患者可再次发生食管胃底静脉曲张破裂出血。复发性出血的病死率显著高于初次出血病人，每次再出血病死率为30% 准确预测食管静脉曲张破裂出血的危险性，合理选择治疗方式，改善疗效及判断预后极为重要。目前采用各种治疗措施，其目标是持续降低门脉压力（portal vein pressure，PVP），预防食管胃底静脉曲张破裂出血的初次出血和再次出血,69,食管胃底静脉曲张破裂出血治疗,思他宁(stilamin）:人工合成14肽生长抑素，选择性收缩内脏血管平滑肌；抑制生长激素、胰高血糖素、胃酸和胃泌素物质的释放或活性；增加食管下段括约肌的压力，使食管下段的静脉丛收缩。半衰期约为23分钟，起效较快。首剂0.25mg稀释后缓慢静注，后以3mg溶入5%GS 500ml静脉滴注，通常需持续滴注35d，可显著降低门脉压，急性出血有效率达90% 奥曲肽（sandostatin）：是生长抑素的类似物，具有生长抑素作用，首剂0.05mg缓慢静注，后以0.0250.05mg/h溶入5%GS500ml静脉滴注,70,食管胃底静脉曲张破裂出血治疗,特利加压素（terlipressin）该药具有持久降低门脉压力作用，与垂体后叶素相比，无明显的心血管副作用，不仅可用于食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗，而且可预防复发性出血 临床上也有特利加压素、生长抑素和硝酸甘油联合治疗，能显著减少其副作用，三药合用方法已被推荐为食管胃底静脉曲张破裂出血急性期大出血的一线方案,71,食管胃底静脉曲张破裂出血治疗,内镜治疗：包括 内镜下注射硬化剂 内镜下食管静脉曲张套扎 内镜下曲张静脉组织粘合剂注射治疗 金属夹内镜止血治疗 内镜治疗不能阻止发生新的曲张静脉。在治疗破裂的出血静脉，其他曲张静脉依然存在并发出血的可能临床上多推荐联合使用,72,食管胃底静脉曲张破裂出血治疗,三腔二囊管:使充胀的胃内气囊和食管气囊分别直接压迫贲门、胃底和中、下段食管的黏膜上血管创面，阻断对贲门、胃底和食管曲张静脉的血液供应。在应用三腔管时，常需要同时配合药物治疗 经颈静脉肝内门体支架分流(TIPS)：是治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的有效措施之一。适应证包括：药物治疗无效的食管胃底静脉曲张破裂出血、复发性出血及外科分流术后再出血患者。近期效果良好，急诊止血率达97%。但远期疗效不太理想，并可出现术后支架再狭窄或阻塞等并发症,73,食管胃底静脉曲张破裂出血预防,普萘洛尔：选择性减少门-体侧支循环血流量，降低胃左静脉和食管曲张静脉压力。从小剂量开始口服，10mg每日3次，逐步(每隔2日)增加剂量，达到有效阻滞受体水平（心率较原下降20%25%，或心率为55次/min)，有效率为42.8% 单硝酸异山梨酯：直接扩张门静脉和侧支循环血管床。易产生耐药性，单独使用疗效不佳。常与普萘洛尔合用，预防出血有效率达60%。剂量为每日2次，每次40 mg 螺内酯：可降低肝静脉嵌塞压、缩小门脉内径，减少门体分流、降低门脉压力。与普萘洛尔合用，还可增加后者降门脉压的作用,74,继发感染,细菌感染 自发性细菌性腹膜炎 胆道系统感染 肠道感染 呼吸道感染 泌尿系统感染败血症 真菌感染 真菌性肺炎 真菌性肠炎 泌尿系统感染 真菌性脑膜炎,75,自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）,自发性细菌性腹膜炎:是指无明显腹腔内感染来源、最可能由肠道细菌移位进入血流并通过菌血症引起的急性腹膜细菌性感染 发生率可达15%-35%，初发率约10%，再发率累积可达50%。如不能及时诊断和治疗，会进一步加重肝脏功能损害，预后不良，病死率约60%以上) ，其中约1/3患者直接死于SBP，但及时给予合理的抗感染等综合治疗可控制许多患者病情的进展,76,SBP的临床类型,经典SBP :腹水PMN计数250个/mm3，腹水培养阳性，多为单菌性；无腹腔内感染源 细菌培养阴性的中性粒细胞性腹水(CNNA):腹水PMN计数250个/mm3，而腹水培养病原菌阴性，无腹腔内感染源，且30d内未用过抗生素治疗；但需除外腹膜癌肿、结核性腹膜炎和胰腺炎所引起的PMN升高 单菌的非中性粒细胞性细菌性腹水（MNB):腹水PMN计数250个/mm3，腹水培养有病原菌生长，无腹腔内感染源,77,SBP的致病菌,引起SBP的致病菌主要来自肠道，革兰氏阴性菌约占70%，革兰氏阳性菌为30%，绝大多数为单一细菌感染，四分之三患者为大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和链球菌三种致病菌 合理应用抗生素是SBP 治疗的关键，应首先根据经验用药，最初治疗的抗菌药物应选用强效抗生素，能覆盖SBP的常见病原微生物。并及时进行病原体检测及药敏试验，明确药物敏感试验后，抗生素的选用通常是最具有针对性地覆盖致病菌,78,SBP的治疗,头孢噻肟（Cefotaxime):能覆盖着引起SBP 95%的菌群，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和肺炎球菌三种主要菌种 常用剂量为2g，静脉内用药，每8小时一次。治疗5-7d后重复进行腹水检查，若腹水多形粒细胞（PMN）计数降低至250个/mm3以下，则认为治疗已获得疗效 Runyon应用头孢噻肟2g，q8h，随机对照治疗100例患者，证实5天疗法就有良好的疗效。接受头孢噻肟加白蛋白疗效更佳，病死率明显低于单用抗生素 其他第三代头孢菌素如头孢曲松（Ceftriaxone) 2g/d和头孢尼西（Cefonicid）2g/q12h 亦可取得较好的疗效,79,SBP的治疗,-内酞胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素制剂：已进行多项临床试验，证实对SBP具有很好的疗效，如阿莫西林（Amoxicillin）1g和克拉维酸（Clavulanic）20mg，每日3次，其临床效果与头孢噻肟相似；阿莫西林/舒巴坦（Sulbactam）也有类似的良效 喹诺酮类药物：肠道不吸收、抗菌谱广、耐受性好。适用于无肾功能损害和肝性脑病等患者。氧氟沙星（Ofloxacin）400mg，q12h，在随机对照试验治疗SBP中与头孢噻肟的疗效相似，且不良反应以及二重感染发生率低。但对原用喹诺酮类药物作为预防性用药患者，在用药过程中发生SBP则主张用第三代头孢菌素,80,肝肾综合征 (hepatorenal syndrome, HRS),HRS是严重肝功能障碍引起的功能性肾衰竭。在急慢性肝衰竭终末期阶段，有20% 40%患者可发生HRS。其临床特征为进行性少尿或无尿、血肌酐、尿素氮升高、稀释性低血钠等为主的肾功能衰竭综合征 HRS是肾血管显著收缩导致的肾小球滤过率(GFR)低下，肾外血循环改变则以动脉扩张为主，导致体循环外周血管阻力降低，引起有效动脉血容量(EABV)充盈不足，这是肝肾综合征发病的始动因素,81,肝肾综合征,HRS预后很差，一旦发生很少有肾功能的恢复，患病中位数生存期仅为1.7周，持续10周生存率不到10%。型进展较缓慢，预后略好于型 以往有不少治疗方法，如多巴胺、米索前列醇、开普通、血栓素等治疗，但均未证实有肯定疗效 现认为治疗肝肾综合征有确切疗效仅为3种，即肝移植、经颈静脉肝内门体支架分流术 （transjugularintrahepatic portal systemic stent shunt，TIPS）和应用血管加压素V1受体激动剂,82,肝肾综合征治疗,8-鸟氨酸加压素（omipressin):是较强的缩血管药物，能提高外周血管阻力，封闭其动静脉分流，从而改善体循环、肾血流灌注；但对肾动脉和心冠状动脉无明显收缩作用 Guvara对16例HRS联合应用8-鸟氨酸加压素和白蛋白，分为3天和15天治疗二组，每组8例。结果治疗3天组患者，治疗前活性升高的肾素-血管紧张索恢复正常，但肾功能仅有轻微改善；而治疗15天组患者，除抑制肾素和去甲肾上腺素活性外，肾功能明显改善，表现肾灌注血流和肾小球滤过率显著增加，肌酐清除率水平恢复正常。但8例中有3例在治疗期间出现缺血性并发症（缺血性肠炎伴消化道出血、舌缺血性溃疡、室性早搏）而终止治疗,83,肝肾综合征治疗,特利加压素（terlipressin, t-GLVP）:是合成的血管加压素类似物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，缓慢释放出具有活性的赖氨酸加压素，能迅速增加患者的肾小球滤过率，改善肾功能。剂量和疗程为1 mg静滴，每12 h1次，共5d 该药作用时间长，单位时间内血中浓度应低于导致心血管毒性反应的阈值。 近年国外有临床个例报道，Hadengue报道9例采用随机双盲对照，静滴特利加压素1 mg/d，q12h1次，共2d。结果肌酐清除率和尿量显著增加（P0.05），血浆肾素和醛固酮水平显著降低