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复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,邹云增,AT1受体激活与阻断机制的新认识 -RAS平衡调节,2013年东北心血管病病会议-沈阳,肾素血管紧张素系统（RAS）全貌,AngII 是AT1 受体的激动剂,Inoue Y et al, J Hypertens 1997,AngII激活AT1受体的模式图,-,ST,乳鼠心肌细胞,成年鼠心肌细胞,TAC: transverse aorta constriction 压力超负荷,NS: normal saline 生理盐水,ST: Stretch 机械牵张,Zou et al. Nat Cell Biol 2004,机械刺激直接激活AT1受体引起心肌肥厚,ARB,-,ARB,-,AT1-HEK293,-,AngII,-,AngII,ST,-,P-ERKs,AT1受体是第1个被确认为机械感受器的G蛋白结合受体,机械刺激激活AT1受体的模式图,Y113,Zou Y et al. 投稿中,机械牵张激活,AT1受体不仅能被AngII化学激活,也能被压力负荷机械激活,1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998,5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004,ARB的作用？,细胞外,细胞质,Miura S et al. J Biol Chem 2006,细胞膜,ID4 抗原决定簇,AT1受体内AngII和机械刺激感受位点,不同ARB与AT1受体的结合位点不同,缬沙坦与AT1结合点： AngII的激活位点,缬沙坦与AT1的结合示意图,不同ARB与AT1受体的结合位点不同,奥美沙坦与AT1结合点： AngII和机械牵张激活位点,机械牵张激活,化学激活,奥美沙坦：独特ARB 能同时阻断AT1受体的化学和机械激活,1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998,5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004,机械牵张激活,化学激活,奥美沙坦：独特ARB 能同时阻断AT1受体的化学和机械激活,1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998,5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004,血管紧张素系统（RAS）全貌,血管紧张素II和血管紧张素-(1-7)的平衡调节,如图所示为RAS受体调节轴： ACE-AngII-AT1 受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体。ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键作用。 AVE 0991, HPCD/Ang-(1-7), CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)类似物， Mas激动剂和 XNT 是ACE2催化剂,Hypertension. 2010 February ; 55(2): 207213.,ACE2 Ang(1-7)-MAS轴 在RAS中扮演心血管保护角色,AngII与Stretch对心肌细胞ACE和ACE2的影响,Unpublished Data,各种ARB对ACE和ACE2的影响比较,Unpublished Data,各种ARB对AngII和Ang1-7的影响比较,Unpublished Data,奥美沙坦增加ACE2和MAS表达,保护心功能,Sukumaran V et al. Mol Cell Endocrinol. 2012; 351(2):208-19,AEC2,MAS,AEC2,MAS,AT2,OLM,ACE2,Ang1-7,Apoptosis,DHE,GRP78,Zou Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 2012,奥美沙坦的作用依赖于Notch1分子,奥美沙坦的降压和心血管保护作用,不同ARB对ACE2，Ang(1-7)，ACE，AngII的影响,AT1,ACE,ACE2,奥美沙坦升高ACE2，降低AEC的机理,Stretch,AngII,G-protein,Unpublished Data,Other binding proteins,ACE,ACE2,奥美沙坦对RAS的作用：平衡调节,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,血管紧张素 II,ACE,AT1,AT2,Ang(1-9),ACE2,Ang(1-7),小动脉平滑肌直接收缩 去甲肾上腺素 醛固酮 水钠潴留 血容量,血管扩张 抑制细胞生长 细胞分化 损伤反应 凋亡,ACE2,Mas,抗增殖 血容量 扩张血管 抗纤维化,Hyper