药理学第2版29[血液.ppt

作用于血液及 造血器官的药物,第29章,血液系统： 凝血-抗凝 纤溶-抗纤溶 出血性疾病、血栓栓塞、血管内凝血,出血促凝血药 血栓抗凝血药 贫血抗贫血药 失血血容量扩充药,主要内容： 一、影响凝血过程的药物 促凝血药：维生素K等 抗凝血药 二、抗贫血药 三、血容量扩充剂 四、促进白细胞增生药,第1节 抗凝血药 anticoagulants 定义：指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物 分类： 抗凝血过程药：肝素、香豆素类 抗血小板药：阿司匹林等 纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等,内源性凝血途径,外源性凝血途径,VIIa,II,凝 血 过 程,共同途径,HMWK,XII,组织因子III,VII,凝血酶原,交联纤维蛋白凝块,X,IX,IIa,Xa,IXa,XIIa,XIa,XI,纤维蛋白原,纤维蛋白,Ca2+,抗凝系统 抗凝血酶（AT）：主要由肝细胞合成，是丝氨酸蛋白酶的抑制剂，能与以丝氨酸为活性中心的凝血因子形成1:1复合物，从而使上述凝血因子失活，产生抗凝作用,肝 素（heparin）,猪肠粘膜和猪、牛肺脏提取粘多糖硫酸酯 一、结构特点： 1.带大量负电荷 2.强酸性,体内过程,口服无效 常注射给药 80与血浆蛋白结合 单核巨噬细胞系统破坏 不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳汁分泌，也不透过透析膜,二、药理作用 1.抗凝作用: a.作用机制： 依赖于抗凝血酶III（AT-III）,精氨酸反应中心,赖氨酸,肝素的药理作用机制,AT-III,肝素、LMWH和AT-III及 凝血因子的作用,b、抗凝作用特点 1. 体内、体外均有强大抗凝作用 2. 可逆结合，反复利用 3.口服无效：极性大，静脉注射,2.抑制血小板聚集 继发于抑制凝血酶的结果 3.抗动脉粥样硬化 降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放水解乳糜微粒和VLDL 保护动脉内皮作用 抗血管内膜增生 4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎,三、临床应用 1.血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞，对已形成的血栓疗效欠佳 2.弥散性血管内凝血（DIC），早期应用 防止因纤维蛋白和凝血因子消耗 3.体外抗凝：心血管手术、心导管及血液透析等，防止血栓形成,四、不良反应 1.自发性出血：监测凝血时间或PTT（部分凝血酶时间） 抢救：缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白50mg （强碱性带正电荷蛋白） 2.血小板减少症：监测血小板计数 3.过敏反应 哮、荨麻疹、结膜炎和发热 4.早产及胎儿死亡 5.骨质疏松和骨折,禁忌症,具有出血素质、血友病、溃疡病、恶性高血压、脑出血病史、近期外伤或手术 注意：不能与碱性药物合用 不能与阿司匹林、双嘧达莫合用,低分子量肝素（LMWH),与普通肝素相比，具有一下特点： 1.选择性抗凝血因子Xa的活性 2.抗凝作用增强，较少受PF4抑制，不易诱导血小板减少症 3.生物利用度高，半衰期长 4.所引起的出血并发症少，一般无需监测凝血酶时间，需监测凝血因子Xa的活性,常用制剂：,依诺肝素、替地肝素 临床应用 用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环,香豆素类（口服抗凝药）,一、抗凝作用特点 1.体外无抗凝作用 2.可口服，ViK拮抗剂 3.缓慢、持久,双香豆素、华法林、醋硝香豆素,二、抗凝作用机制 ViK拮抗剂，抑制VitK由环氧型向氢醌型转化，阻碍VitK再利用，从而抑制肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X （含Glu）活化，对已合成的凝血因子无抑制作用，起效慢,II、VII、IX、X,三、体内过程 可口服，血浆蛋结合率90%99%，可通过胎盘屏障，经肝代谢，半衰期4050小时 维持25天,四、临床应用 1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展 2.预防术后深静脉血栓形成 3.心梗辅助药 多采用序贯疗法先用肝素、再用香豆素维持）， 与抗血小板药合用可减少术后静脉血栓发生率,五、不良反应 1.自发性出血 解救：输新鲜血浆或全血 静脉注射VitK1(植物甲萘醌)对抗 2.胎儿出血和畸胎生成 影响胎儿骨骼和血液蛋白质的-羧化作用 3.皮肤坏死、过敏等,六、药物相互作用 A增强抗凝作用的药物减量 1.VitK缺乏：广谱抗生素 2.血浆蛋白结合率高药和肝药酶抑制药：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁 3.合用阿司匹林、水杨酸类等抗血小板药物,B.减弱口服抗凝药抗凝作用的药物 1.肝药酶诱导剂：巴比妥类、利福平、灰黄霉素等 2.增加凝血因子合成：VitK,(三)、体外抗凝药 枸橼酸钠 ( sodium citrate ) 抗凝作用特点： 1.与钙络合成难解离的络合物, 产生抗凝作用 2.仅用于体外抗凝：主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一 每100ml全血中加入2.5%枸橼酸钠10ml，可使血液不凝固,第二节 纤维蛋白溶解药 fibrinolytic drugs,纤溶系统: 纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原) 纤溶酶 纤溶酶原的激活物或抑制物,纤维蛋白溶解药,定义： 能够直接或间接激活纤溶酶原，溶解纤维蛋白，使已形成的血栓溶解，治疗血栓性疾病的药物（又称溶栓药）,链激酶 (Streptokinase,SK),丙组溶血性链球菌产生的蛋白质（多采用静脉给药），现已用基因工程制备 溶解血栓机制 间接使纤溶酶原形成纤溶酶 +纤溶酶原 构型改变 SK纤溶酶复合物 纤维蛋白表面的纤溶酶原 纤溶酶 血栓溶解,特点：,1.选择性差 ，呈现全身纤溶状态 2.血栓栓塞性疾病的治疗：对各种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用 早期应用24h内，24小时后无效 3.对曾感染溶血性链球菌的患者，少量失活 4.易引起自发性出血，用氨甲苯酸对抗,尿激酶 urokinase,UK,人肾细胞合成，尿中分离，无抗原性 溶解血栓机制 1.直接激活凝血块表面纤溶酶原断裂成纤溶酶，产生溶解血栓作用 2.选择性差，不具有抗原性,组织型纤溶酶原激活剂（tPA）,特点： 1.选择性作用于血栓中纤维蛋白，并激活于纤维蛋白结合的纤维蛋白溶酶原变为纤溶酶，溶解血栓 2.溶栓作用强，作用出现迅速，再灌注率高，出血副作用少,前尿激酶,尿激酶,组织型纤溶酶 原激活物 t-PA,纤维蛋白,纤溶酶原（PIg）,纤溶酶,PIg+SK,阿尼普酶 APSAC,PIg,链激酶,纤溶药的作用,选择性强，作用迅速，再灌注率高,SK经过改良的产品，维持较长,抗纤维蛋白溶解剂,氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA） 氨甲环酸（tranexamic acid,AMCHA） 主要用于纤溶亢进所致出血,氨甲苯酸 ( 对羧基苄胺 PAMBA) 【药理作用】纤维蛋白溶解抑制剂 竞争性抑制纤溶酶原激活因子纤溶酶原不能转为纤溶酶纤维蛋白降解 止血,【应用】 1 症主要用于纤维蛋白溶解所致的出血 如产后出血, 甲状腺，前列腺,肾上腺，肝, 胰, 肺等手术所致的出血 链激酶和尿激酶过量引起的出血 2 对癌症出血，创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效 过量可致血栓,并能诱发心肌梗塞,第三节 抗血小板药,定义：抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的药物,根据作用机制分类 1.抑制血小板代谢药物：阿司匹林 2.干扰ADP介导的血小板活化药:噻氯匹啶 3.凝血酶抑制药 水蛭素 4.GPIIb/IIIa受体阻断药 ：阿昔单抗 （血小板膜糖蛋白Ib/IIIa）,抑制血小板代谢的药物 阿司匹林（aspirin）,一、作用机制 不可逆地抑制血小板环氧酶，减少血栓素A2 （TXA2）的产生，阻止血小板的聚集和释放，而对血管内皮细胞的环氧酶作用弱 (血小板本身不能合成环氧酶),二、临床应用 1.预防血栓形成和栓塞性疾病 5075mg/d 2.急性心梗、一过性脑缺血等 三、不良反应 消化性溃疡及消化道出血,双嘧达莫（潘生丁）,抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高 激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高 增强PGI2活性或促进PGI2生成 但用作用弱，一般与口服抗凝血药和用治疗血栓栓塞性疾病；+华法林：防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成,噻氯匹啶 ticlopidine 不可逆地抑制血小板聚集和黏附 合成强效抗血小板药物 主要用于预防中风、心梗及外周动脉血栓性疾病复发，疗效优于阿司匹林 不良反应主要为胃肠道反应，腹泻，最严重的是骨髓抑制，定期进行血常规检查,干扰ADP介导的血小板活化的药物,第四节 促凝血药,促进凝血因子活性的药物：维生素K 凝血因子制剂,维生素K,甲萘醌结构及不同植基侧链 1.天然形式 脂溶性VitK1、VitK2 （作用快，持续时间长，一般肌肉注射给药） 2.人工合成 水溶性VitK3、VitK4：不需胆汁协助吸收;（可口服给药）,促凝血机制 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子II、VII、IX、X 合成 当VitK或环氧型维生素k受阻（香豆素类药物作用）时，凝血因子的合成停留在无活性的前提状态，导致凝血酶原时间延长，引起出血,用于治疗VitK缺乏引起的出血,II、VII、IX、X,维生素K (vitamin K) 【不良反应】 1.一般不良反应 : 面部潮红,出汗,血压下降及虚脱等肌肉注射 2.胃肠道反应 3.溶血性贫血 : 缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的特异质者也可诱发 维生素K1不良反应最少 维生素K3较多,第五节 抗贫血药,贫 血 循环血液中红细胞数或血红蛋白含量低于正常 临床常见病症及治疗药物 缺铁性贫血 铁剂 巨幼红细胞性贫血 叶酸和维生素B12 再生障碍性贫血 骨髓造血功能降低,铁有两个来源，一为内源性铁，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源，另一是外源性铁，即从食物中获得的铁。在正常情况下，每日从食物中只需补偿每天所丧失的1 mg铁即可。但对生长发育期的婴儿、儿童、青少年和孕妇，铁的需要量将相对或绝对地增加。 铁缺乏的原因：吸收障碍 损失过量 需要增加 铁剂可起到补铁的作用。,铁 剂,药理作用 1.血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、过氧化氢、金属黄素蛋白酶的组分 2.铁蛋白的形式构成人体储存铁 15mg,硫酸亚铁 枸橼酸铁铵 右旋糖酐铁,体内过程 吸收：十二指肠及空肠上段 酸性环境促吸收，Fe3+还原为Fe2+ 体内铁的存储影响吸收 促进吸收：胃酸、VitC、还原性物质； 妨碍吸收：胃酸减少、高磷、高钙、鞣 酸、 四环素 2. 与转铁蛋白结合 受体 识别 胞饮 由转铁蛋白转运至肝、脾、骨供造血或储存,3.排泄：肠粘膜上皮细胞、胆汁、尿、汗。,临床应用 各种原因造成的缺铁性贫血：疗效佳 首选口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁胺糖浆，一般症状及食欲迅速改善血液中网织红细胞1014天达到高峰，血红蛋白48正常 减半维持用药23个月 静脉给药：右旋糖酐铁,不良反应 1.胃肠道反应 便秘 Fe2+ +硫化氢 2.急性铁中毒：1g以上，即循环衰竭、休克和胃粘膜凝固性坏死 急救措施 磷酸盐或碳酸盐洗胃 去铁胺灌胃或肌内注射 结合残存铁,不良反应,1.胃肠道刺激症 （口服时，Fe3+较Fe2+多见。） 2. 便秘（Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。） 3.急性中毒（1g/次 以上）表现为急性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。 坏死性肠炎。 处理：磷酸盐、碳酸盐溶液洗胃， 去铁胺灌胃或肌内注射 结合残存铁,叶酸 folic acid,水溶性B族维生素 从食物中获得，每日最低需要量50ug100ug 药理作用 四氢叶酸缺乏，DNA的合成障碍，细胞分裂与增殖 巨幼红细胞贫血,体内过程 1.在胃内与内因子结合，免受消化 2.进入空肠由肠粘膜吸收 3.与运钴蛋白结合，运送到肝及其他组织,临床应用 1.巨幼红细胞性贫血：营养性巨幼红细胞性贫血 叶酸为主+VB12 2.预防性给药：妊娠 3.慢性溶血性贫血：叶酸缺乏 4.应用甲氨喋呤、甲氧苄啶后所致巨幼红细胞性贫血：甲酰四氢叶酸钙 （因二氢叶酸还原酶被抑制）,维生素B12,体内过程 需1g/天。口服与“内因子”结合在回肠吸收。 注射吸收迅速 药理作用 1参与同型半胱氨酸甲基化，同时促进四氢叶酸循环利用 2促使甲酰丙二酰CoA变为琥珀酰CoA进入三羧酸循环 促进脂肪代谢 缺乏VitB12 甲基丙二酰CoA积聚 异常脂肪酸成合 神经髓鞘脂质合成异常,维生素B12,临床应用 1、恶性贫血 注射给药 2、辅助治疗其他类型贫血 和某些神经系统疾病,重组人红细胞生成素 红细胞生成素是由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，分子量约34000。现用基因工程人工合成。能刺激红系干细胞生成，促成红细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释出。贫血、缺氧时红细胞生成素在肾脏的合成与分泌大量增加。 肾脏疾病、骨髓损伤或缺铁时 被破坏 临床应用：可用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。 不良反应：血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。,第六节 血容量扩充药,右旋糖酐(dexran) 右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐10,药理作用,1、扩充血容量 2、抑制血小板聚集 3、渗透性利尿的作用,右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比较 1.前者改善微循环作