药品注册标准修改的要求.ppt

药品注册标准修改的要求,国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2011.6,主要内容,国家药品标准分类与注册标准现状 中药质量标准修改的各种情况 中药质量标准修订的要求 质量标准修订的问题分析 小结,1.国家药品标准的定义 国家药品标准国家为保证药品质量所制订的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括国家药品监督管理局颁发的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准。 药品注册标准国家药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。,一、国家药品标准状况与注册标准现状,2.现有中成药国家标准的状况 中国药典一部（1953年版起各版） 卫生部药品标准：中药成方制剂120册，4052个品种 国家中成药汇编（2002年，1518个试行标准） 卫生部药品标准：藏、蒙、维药分册 SFDA药品转正标准（1100多） SFDA药品试行标准 其他,3. 中成药注册标准的现状 不同企业的同品种标准差别大 质量控制水平差别大 注册标准情况尚难于统计 有的品种执行标准不明确,4. 执行标准的迁移 国家食品药品监督管理局公告2010年第43号“关于实施中国药典2010年版有关事宜的公告”要求，中国药典2010年版一部收载品种自动执行中国药典2010版标准。,二、质量标准修改的总体要求,1、中药质量标准的项目,2、质量标准检验项目的修订,2.1性状,本品硬胶囊，内容物 为灰褐色至棕褐色的颗 粒；气香，味微苦,本品硬胶囊，内容 物为灰褐色至棕褐 色的颗粒和粉末； 气香，味微苦,2、质量标准检验项目的修订,2.2 鉴别,修改鉴别方法和内容 删除标准内容 增加鉴别内容,2、质量标准检验项目的修订,2.3 检查,修改或增加检查内容 例：注射剂【检查】 装量、可见异物、不溶性微粒、有关物质（蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子）、无菌、热源或细菌内毒素 色泽、澄明度、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体量 异常毒性、溶血试验、刺激性试验、过敏试验,2、质量标准检验项目的修订,2.4 含量测定,修改含量测定方法和指标 增加含量测定内容 例： 修改或增加【含量测定】指标,3、关联变更项目导致质量标准修订,变更工艺、辅料 变更规格 贮存条件 其他：如处方、名称,三、质量标准修订的具体技术要求,1、质量标准修订的研究,修订的目的和必要性 中药新药研究的技术要求 已上市中药变更研究指导原则 中药注射剂研究基本技术要求,2、性状变更的要求,应按颜色、外形、气味依次描述 颜色描述可根据实际情况规定一定幅度 变更应与实际情况相符，色差等变化不应过大,本品硬胶囊，内容物 为灰褐色至棕褐色的颗 粒；气香，味微苦 、咸,本品硬胶囊，内容物为 灰棕色至灰褐色带白点及 黄点的颗粒和粉末；气 香，味微苦、咸,3、鉴别项修订的要求,3.1 鉴别方法 新增鉴别方法应结合制剂情况研究制定 方法要求专属性强、灵敏度高、重现性好,3、鉴别项修订的要求,3.2 鉴别内容修订或增加 一般不应因鉴别特征不明显，或处方中用量较小而不建立鉴别方法,3、鉴别项修订的要求,3.3 删除鉴别内容 例： XXXX胶囊,4、检查项修订的要求,4.1 未列入标准的检查内容 对含有朱砂、雄黄等制剂的重金属、砷盐的检查要求 例如：XXX片 研究资料提供的重金属和砷盐的检查研究数据说明重金属和砷盐的含量分别低于10ppm和2ppm。 本品处方含有重金属，每片含朱砂(HgS)1.5mg，每片含重金属的量1.29mg，相当于重金属含量430ppm,4、检查项修订的要求,4.2 制剂的特殊检查 安全性相关的检查-毒性分成的限量 含有毒性药材，如川乌、草乌（乌头生物碱）、马钱子（士的宁）、千里光（吡咯里西啶类生物碱）、山豆根（金雀花碱等） 含有被污染的有毒成分。如黄曲霉素、农药残留 含有新被发现的有害物质。如马兜铃酸和含马兜铃酸的药材、银杏叶酚酸类成分,4、检查项修订的要求,4.2 制剂的特殊检查杂质检查 例：黄藤素片中的盐酸小檗碱限量 【检查】盐酸小檗碱 根据标准拟定方法计算，本品标准限定盐酸小檗碱的量应为每片不超过20mg。 制剂每片含有黄藤素为100mg。 原料药黄藤素中盐酸巴马汀含量应在90%以上。,4、检查项修订的要求,4.3 注射剂的检查 有关物质（中国药典2010年版一部附录IX S) 有关杂质 指纹图谱 标准图谱,5、含量测定项修订的要求,5.1 原有含量测定方法的修订 容量法变更为色谱法 例：益母草片 【含量测定】 容量法测定盐酸水苏碱含量 【规格】每片含盐酸水苏碱15mg（容量法测定） 【制法】采用益母草浸膏中盐酸水苏碱的含量（容量测定）控制投料量 -容量法测定的含量数值作为投料的依据。 修订标准增加HPLC测定盐酸水苏碱单一成分的含量测定方法。,5、含量测定项修订的要求,5.2 原有含量测定方法的比较研究 含量限度调整应提供不同方法测定的比较研究数据 含量限度应在合理的范围内,5、含量测定项修订的要求,5.3 增加含量测定内容参照新药的质量标准要求，合理考虑处方、工艺因素 例 XXX颗粒 【处方】 百部332g、紫苑250g、前胡250g、桔梗250g、僵蚕187、蝉蜕125g、苦杏仁187、芦根250g、麻黄125g 【制法】以上十味，百部、前胡、麻黄、苦杏仁加70%乙醇回流二次，。合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.151.25（50）的稠膏。 紫苑等其余六味加水煎煮二次。，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.031.05（50）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置，上清液回收乙醇并浓缩至稠膏，合并，加入适量辅料，制粒，干燥，制成1000g 【含量测定】HPLC，盐酸麻黄碱，2.3mg/袋,5、含量测定项修订的要求,5.3 增加含量测定内容多指标含量测定的可能性 例 XXX片 【处方 制法】 骨碎补28g、段自然铜14 g、土鳖虫14 g、三七14 g、血竭14 g、黄芪28 g、枳壳28 g、乌药14 g、马钱子（制）10 g、细辛7 g、羌活7 g、独活7 g、狗脊14 g、蒺藜14 g、 、朱砂7g等二十味，生药粉直接压片，制成1000片 【鉴别】（1）显微鉴别：（2）骨碎补、枳壳的TLC鉴别（柚皮苷对照品）法:(3)马钱子的TLC鉴别（士的宁对照品） 【含量测定】TLCsHPLC， 每片含马钱子以士的宁计，应为0.08-0.25mg；（ TLCs） 每片含马钱子以士的宁计，应为0.12-0.22mg；（ HPLC ）。 应增加的含量测定内容,5、含量测定项修订的要求,5.4 对含量限度的要求应符合实际情况 例 XXX颗粒 HPLC法测定盐酸麻黄碱的含量测定方法。 含量限度依据：十批次样品的含量在2.82mg/袋5.0mg/袋，平均含测结果为3.85mg/袋，含量最低批次为2.82mg/袋 申请人拟定含量限度：每袋含麻黄碱以盐酸麻黄碱（C10H15NO*HCL）计，不得少于2.30mg 建议提高为：本品每袋含麻黄碱以盐酸麻黄碱（C10H15NO*HCL）计，不得少于3.50mg,5、含量测定项修订的要求,5.4 对含量限度的要求考虑指标成分特点 例 XXX丸 按照处方量计算,每丸含有朱砂为80mg。 含量测定方法：朱砂容量法，为硫化汞（HgS)的含量测定。 含量限度：本品每丸含朱砂以硫化汞（HgS)计，小丸应为7090mg。,5、含量测定项修订的要求,5.4 对含量限度的要求考虑标准要求 例 XXX片，规格：每片重0.15g（含野黄芩苷27mg） 含量测定方法：野黄芩苷，HPLC法。 本品每片含灯盏花素以野黄芩苷计，应为标示量得到90.0%110.0%。,四、质量标准修订的问题分析,1、关联变更申请质量标准应按要求研究提高 1.1研究申报项目未对质量标准进行必要的研究完善 例：XXX片，申请增加薄膜衣片规格,1、关联变更申请质量标准应按要求研究提高 1.2比较研究用质量标准不能说明两种物质的一致性 例：XXX胶囊，申请技术转让,2、注射剂质量标准应按国家有关要求提高 中药注射剂研究的基本技术要求 例：中药注射剂“XXX注射液”质量标准修订,3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致 3.1检查方法应符合法定标准的规范 例：XXX阴道泡腾片质量标准中的【检查】发泡量,3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致 3.2检查限度应符合制剂通则要求 例：XXX栓申请延长检查项中的融变时限,3、检验方法应与法定标准的要求和规范一致 3.3检查内容应符合一般规定 例：XXX颗粒的重金属限量的检查,4、修订标准应符合质量控制性的要求 4.1删除国家标准中具专属性鉴别项内容理由应充分 例：XXX胶囊的标准中韭菜子的TLC鉴别,4、修订标准应符合质量控制性的要求 4.2毒性成分的限量检查方法和限度应合理 例：XXX片的乌头碱限量 【检查】取样量：30片，提取后乙醇溶液2ml作为供试品溶液。 乌头碱对照品溶液 每1ml含1mg。 薄层色谱法上样量：供试品溶液10ul、对照品溶液2ul 检查限量：每片含有乌头碱不超过13.3ug。 -口服0.2mg乌头碱就会令人中毒，致死量：34mg,4、修订标准应符合质量控制性的要求 4.3拟定含量测定限度应合理 申请降低含量测定限度的理由应充分、合理 例：XXX颗粒的含量限度降低的申请,4、修订标准应符合质量控制性的要求 4.4拟定含量限度范围应合理 与药材或原料药含量范围的一致性 例：骨刺片的士的宁含量限度范围,5、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求 5.1加速稳定性考察指标变化范围应明确 例：标准过低的加速稳定性考察，企业申请有效期：24个月,5、修订质量标准内容应符合稳定性考察的要求 5.2稳定性考察指标应高于质量标准要求 中药稳定