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文档简介

对 10 版 GMP 的理解及认识,原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 梁 之 江 主任药师,药品GMP的历史发展,建立GMP制度的发展分为三个时期: * 60年代为构想时期; * 70年代为成熟期,世界上一些国家开始 接受并推行GMP; * 80年代为飞跃发展阶段,且发生了质的 变化。,我国推行GMP工作情况,* 1981年由中国医药工业公司草拟药品生产管理规范(试行稿),1982年试行; * 1988年卫生部公布了我国第一个GMP文件,共14章49条; * 1992年经调研,修订正式颁布实施,即92年修订版;共14章78条; * 1998年再修订,共14章88条; * 2010年按欧盟及WHO标准修订,共14章313条。,GMP 10 版与 98版的不同,98版共 14 章,共计 88 条,有 8 个 附录(总则、无菌制剂、非无菌制剂、原料 药、生物制品、放射性药品、中药制剂和医 用氧); 10版共 14 章,共计 313 条,有 5 个附录(无菌药物、原料药、生物制品、血 液制品和中药制剂)。,GMP 10 版的一些新内容,1. 洁净室(区)的净化级别为 A、B、C 和 D, 取消了30万级; 2. 洁净室(区)的净化程度要求提供静态数 据,但生产中要求动态监测; 3. 增加了设计确认,设计确认应当证明厂房、 设施、设备的设计符合预定用途和本规范 要求;,GMP 10 版的一些新内容,4. A级高风险操作区,单向流系统在其工作 区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s (指导值); 5. 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区 之间的压差应当不低于10帕斯卡; 6. 纯化水可采用循环,注射用水可采用70 以上保温循环。,GMP 10 版的一些新内容,第十四章 附则中增加了有关术语的注解 98版 共 11 项 10版 共 42 项,GMP 10 版的主要特点,1、重点细化了软件要求; 2、强化了文件管理; 3、吸纳了国际GMP先进标准; 4、引入或明确了一些概念。,重点细化了软件要求,a、细化软件要求使我国的GMP更为系 统、 科学和全面; b、对 98 版 GMP 中的一些原则性要求 予以细化,使其更具有可操作性,并 尽可能避免歧义。,强化了文件管理,a、10版 GMP 参照欧盟 GMP 基本要求和美国 GMP中相关要求,对主要文件(如质量标准、 生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等) 分门别类具体提出了编写的要求; b、对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具 体要求,增加了违规记录、不规范记录的操作 难度。,吸纳了国际GMP先进标准,10版 GMP 基本要求和 5 个附录在修订 过程中都参考了国际 GMP 标准,增加了质 量风险管理、供应商的审计和批准、变更控 制、偏差处理等章节,达到强化国内企业对 于相关环节的控制和管理的目的。,引入或明确了一些概念,这些概念有的在油品生产企业已得到 推行,有的正在我国一些省份试行。 10版GMP正式颁布后,这些概念将在 我国制药行业中试行。,GMP 10 版的一些新概念,在质量控制与质量保证部分引入或明确 了如下新概念: (1)产品放行责任人; (2)质量风险管理; (3)设计确认 ; (4)变更控制; (5)偏差处理 ;,GMP 10 版的一些新概念,(6)纠正和预防措施(CAPA) ; (7)超标结果调查(OOS); (8)供应商审计和批准 ; (9)产品质量回顾分析; (10)持续稳定性考察计划。,产品放行责任人,10版 GMP 明确规定了 产品放行负责人的资质、职责及独立 性; 强化了产品放行的要求; 增强了质量管理人员的法律地位,使 质量管理人员独立履行职责有了法律保 证。,什么是质量受权人,质量受权人是企业质量保证系统的 最高管理者,经企业法人代表授权,负 责质量管理活动的实施和监督。 授权与受权,质 量 受 权 人,全面理解其职责: * 受权人的主要职责是产品放行 * 受权人不能仅限于批产品的放行,要做好产品放行,必须要关注与产品质量有关的各个方面,考虑质量管理体系的各个要素 * 受权人要依赖于一个良好的质量管理体系,依赖于一个专业的质量管理团队。 * 受权人不一定要自己完成所有职责,可以将部分职责转授,但授权不授责。,质量风险管理,10版GMP提出了质量风险管理的基本要求, 明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识 及经验对质量风险进行评估,并最终与保护患者 的用药安全为目标相关联。 质量风险管理过程中,企业努力的程度、形 式和文件应与风险的级别相适应。,什 么 是 风 险,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。(ICH Q9) ICH:人用药品注册技术要求国际协调会,关于风险的几个术语,风险:是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险管理:即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任 务的风险分析、评价和控制。 风险分析:即运用有用的信息和工具,对危险进行识别、 评价。 风险控制:即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执 行,及执行后结果的评价。(招回、改造、新 品上市),风险管理的原则,* 风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。 * 质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理,并与风险的程度相匹配。,质量风险起作用的内容,系统风险(设施与人) 例如:操作风险、环境、设备、设计 体系风险(组织) 质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 工艺操作与质量参数 产品风险(安全性与有效性) 例如:质量,设 计 确 认,某些药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备 的选型缺乏充分论证,从而在实施过程中造成投资上 的损失。 10版在总结以往教训的基础上,对“设计确认” 做出更具体明确的规定,要求企业首先要明确自己的 需求,并对厂房和设备的设计是否符合需求并符合GMP 的要求予以确认,避免盲目性且增加其科学性。,对工程设计的要求,* 药品质量保证体系应包括药品的设计与 研发内容 * 设计确认(DQ)应证明厂房、辅助设施、 设备的设计符合GMP的要求,变 更 控 制,10版在“质量管理”一章中专门增加 了变更控制一节,对变更提出了分类管理的 要求。以此制止企业的随意行为提供了管理 方法,从而与最近药品注册管理中提出的变 更控制要求协同一致,有利于达到药品生产 监管与药品注册管理共同监管的目的。,什么是变更控制,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯 度、生物利用度、法规符合性等)或过程的可重复性 (如验证、流程)均要求根据已规定的程序进行评价、 文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 1、对产品有潜在的变化(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等); 2、对制造可重复性有影响的活动控制。,为什么要进行变更控制,* 确保标准的权威性,防止随意变化。 * 确保持续改进得到了及时有效的执行,并高度 保证变更不会引发不期望的后果。 * 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 * 变更管理体系强调QA的质量参与力度,履行必 要的调查。 * 便于质量追溯,进行质量跟踪。 * 为质量信息系统提供基础信息。,变更控制的范围,适用于: * 注册批准产品生产后的任一变更; * 企业内与生产、质量相关活动的日常运作活动。 * 制药过程控制的各方面 1、规格标准和方法; 2、生产设备; 3、公用系统; 4、材料(标签); 5、供应商; 6、工艺流程。,偏 差 处 理,10版 GMP 在质量控制与质量保证一章 中增加了偏差处理一节,参照 ICH的Q7 、美 国FDA的 GMP中相关要求,明确了偏差的定义, 规定了偏差分类管理的要求,为制止企业不认 真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有 效管理方法。 ICH:人用药品注册技术要求国际协调会,什么是偏差处理,对在生产过程中出现与标准差异、难以解释 的不符合产品质量要求的缺陷时,采取慎重而 可靠的处理手段,对此差异展开调查,并对结 论和改进措施进行记录和跟踪的全过程。 需要评估是否影响产品各方面: * 产品的质量; * 纯度; * 产品的安全; * 有关法律法规。 * 有效性;,偏差处理的目的,* 对不符合要求事件的评价、控制、责任、 文档和解决方法提供了指导作用; * 表明不符合要求的问题在产品放行前得到 有效的控制; * 进行有效的质量跟踪; * 积累企业的知识系统; * 强化QA的质量管理。,偏差处理的适用范围,* 在生产、取样、储存或上市产品的检验、原 材料或组分等方面产生的任何不符合要求的 现象。 * 影响到设施、设备、过程、用于生产及检验 系统和程序等方面的任何不符合要求的现象。 * 有显著的、不可接受的产品缺陷。,偏 差 的 类 型,与生产工艺有关的偏差:在生产或QC检验 过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏 差: * 已经批准的批生产记录; * 原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准; * 生产过程控制标准等。,偏 差 的 类 型,与生产条件有关的偏差:与设定的生产条 件不相符的偏差: * 水、电、气(汽)的正常供应; * 设备的正常运行; 计量器具的校验; 环境控制结果; 安全与环境方面条件等。,偏差处理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管 理和操作; 出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程 序进行; 严禁隐报出现偏差现象及产生的原因或未 经批准私自进行偏差处理的情况。,偏 差 的 来 源,设备/设施方面: * 停电; * 未对设备校验; * 以及对设备、设施、系统的环境和微生物监测结果超过标准。 操作人员方面: 在生产运行的范围内程序、人员、实际要求或规程。 文件与记录方面:不规范的或不完整的记录。 产品/物料方面:物料或成分不符合标准。,纠正和预防措施(CAPA),10版 GMP 在质量控制与质量保证一 章中增加了 CAPA 的要求,要求企业建立纠 正和预防措施系统,对投诉、产品缺陷、召 回、偏差、自检或外部检查、工艺性能和产 品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预 防措施。调查的深度和形式应与风险的级别 相适应。,什么是纠正与预防措施(CAPA),为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望 发生的情况的再次发生,消除其直接原因或潜在 原因所采取的办法为纠正措施和预防措施。 不符合:未按规定的要求或不在预期范围内; 纠正措施:为消除已产生的不符合规定所采取的措施; 预防措施:为消除潜在的不符合规定所采取的措施。,实 施 CAPA 的 意 义,采取纠正和预防措施: * 消除实际或潜在的不合格原因; * 采取措施,防止类似问题的发生或预防问题 的再次发生; * 不断地进行改进,提高企业管理水平,是企 业长期发展的必然要求。,超标结果调查(OOS),修订版 GMP 在质量控制与质量保 证一章中增加了 OOS 调查的要求,要 求企业质量控制实验室应建立超标调查 的书面规程,对任何超标结果必须按照 书面规程进行完整的调查,并有相应的 记录,进一步规范了实验室的操作行为。,供应商审计和批准,10版 GMP 基本要求单独设立相关 章节, 明确了在供应商审计和批准方面 具体的要求,进一步规范了企业供应商考 核体系。,产品质量回顾分析,10版 GMP 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概 念,要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行回 顾和分析,详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批 次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设 施或设备确认情况等内容,这种新方法的引入可以推动企业必须 长期、时时重视产品质量,必须关注每一种产品的质量和变更情 况,特别是与注册批准的内容或要求不一致的,并定期汇总和评 估,这与实施 GMP 的目的,即“确保持续稳定地生产适用于预定 用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。,什么是年度产品回顾,运用统计技术对生产的每种产品相关内容与 数据进行回顾,例如原辅料、生产中间控制结果、 产品检验结果、稳定性实验,以及产品生产过程 中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息 数据进行定期回顾,形成书面报告,以此评价在 现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控,并 发现产品生产系统的改进的机会,指定预防措施, 不断提高产品质量。,年度产品回顾的目的,* 确认现行生产工艺及控制方法的有效性,包 括:质量标准、生产工艺、再验证的评估等; * 寻找产品改进或降低成本的途径; * 评估变更控制系统的有效性; * 提高SFDA认证及监督检查的证明文件; * 与管理层沟通的信息。,持续稳定

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