重叠综合征诊断和治疗-天津医科大学总医院-王邦茂.ppt

2019/7/10,1,PBC-AIH重叠综合征 诊断和治疗,天津医科大学总医院消化内科 王 邦 茂,目录,自身免疫性肝病的分类 PBC-AIH OS：患病率 PBC-AIH OS：诊断标准 PBC-AIH OS：实验室特点 PBC-AIH OS：组织学特点 PBC-AIH OS：治疗 PBC-AIH OS：我们的研究结果 PBC-AIH OS：新的治疗方法及思考,2019/7/10,2,2019/7/10,3,自身免疫性肝病分类,胆管损害及胆汁淤积为主,肝功能损害为主,OS,AIH,PBC,PSC,2019/7/10,4,肝细胞性胆汁淤积 原发性硬化性胆管炎 导致胆汁淤积的病因部位原发性胆汁性肝硬化大胆管阻塞,2019/7/10,5,自身免疫性胆管炎,自身免疫性肝炎,SOS 或 VOD,肝病学领域的重叠综合征,这组疾病的临床表现、生化、免疫和组织学特点常常交叉重叠，使临床鉴别相当困难 重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或病程中具备 PBC/AIH/PSC/AIC等两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征,重叠综合征的类型与发生率,原发性胆汁性肝硬化（PBC）与自身免疫性肝炎（AIH）同时发生的临床共存状态称之为“PBC-AIH重叠综合征”。,PBC，AIH 和 PSC临床表现间的关系,* 219%的PBC-AIH,# 714%的PSC-AIH,据报道，PBC患者中PBC-AIH的患病率为4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率为5%-8.3%。 Heurgue A等对115例患者使用Chazouillres的诊断标准，确诊了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的发病率为13.9%。,PBC-AIH患病率,Heurgue A,Vitry F,Diebold MD etal.Gastroenterol Clin Biol 2007,31:17-25.,由于PBC-AIH 重叠综合征尚无公认的诊断标准，故其确切的发病率及治疗方案仍不清楚。 应用不同的诊断标准，典型的PBC患者合并AIH 的发生率从920%不等。,PBC-AIH重叠综合征发生率,PBC-AIH患病率,Yokokawa J等对144例PBC和73例AIH患者进行研究，使用Chazouillres的诊断标准，确诊16例PBC-AIH患者 PBC中PBC-AIH患病率11% AIH中PBC-AIH患病率21%,Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382,PBC-AIH的诊断,在诊断AIH和PBC时，发现各自独立的诊断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、实验室、病理等方面特点 典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病理特点 同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中-重度界面性肝炎而受到质疑,PBC-AIH的诊断标准,Czaja等（1998年） PBC+IAIHG修订的积分系统 积分10分 Lohse 等（1999年）： 1、AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤， 2、AMA阳性的患者出现ALT2UNL 或出现高滴度ANA、SMA、SLA Neuhauser、Muratori及Hennes等： 简化的IAIHG评分系统+PBC,AIH简化评分标准 (2008),2019/7/10,16,PBC的诊断,2000年美国肝病学会(AASLD) 建议： (1) 碱性磷酸酶(ALP)等指标升高 (2) 上腹部B超或ERCP,MRCP检查示胆管正常 (3) 血清抗线粒体抗体(AMA)和/或AMA-M2亚型阳性 (4) 如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的改变 另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引起的肝损者,PBC-AIH重叠综合征的诊断标准,欧洲临床研究标准,PBC-AIH的诊断标准,Chazouillres 等报道的诊断标准 Chazouillres等的诊断标准敏感性和特异性均较高分别为92%和97%，优于修正的IAIHG评分和简化IAIHG评分系统 ，但这些标准还未取得国际共识。,Journal of Hepatology 2011,54:374385,AIH-PBC重叠综合征既有AIH的特点： ALT显著升高， 高丙种球蛋白血症 血清SMA和/或ANA阳性； 还有类似PBC的一些特征： 血清AMA阳性 胆汁淤积的生化表现：血清ALP显著升高,PBC-AIH患者实验室检查特点,Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25(2):376-382.,PBC-AIH患者实验室检查指标与AIH、PBC患者比较,PBC-AIH 组既有 PBC 胆汁淤积生化指标 (ALP、GGT) 增高的特征，又有 AIH肝实质破坏生化指标(ALT)增高的特征 ，其ALP和GGT水平虽显著高于AIH, PBC组 ，ALT 水平则显著高于PBC 组 IgG水平明显高于PBC组，IgM水平明显高于AIH组 SMA阳性率明显高于AIH、PBC组,Murayori P, Granito A, Pappas G etal. Am J Gastroenterol 2009,104:1420-1425.,Murayori P等还发现，SMA阳性率低于AIH患者 抗-dsDNA的阳性率PBC-AIH明显高于AIH和PBC组；最新发现AMA和抗-dsDNA双阳性率PBC-AIH患者明显高于AIH和PBC 提示，AMA和抗-dsDNA双阳性也许是PBC-AIH较为特异的血清学表现,各种炎症细胞直接浸润胆管和肝细胞 与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区和汇管区周围淋巴细胞浆细胞浸润和/或胆管消失 界面炎或与肝细胞肿胀或嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润,PBC-AIH组织学特点,PBC-AIH组织学特点,但是如果汇管区炎症和界面炎不伴有明显的弥漫性肝炎（AIH）或胆管减少（PBC）仅依靠组织学不可能区分AIH和2期PBC,组织病理学分析提示：重叠综合征患者中或重度界面性肝炎占100% ，胆管病变占81.25%,左图：门管区突出的慢性炎性浸润而胆小管丧失,右图：界板性炎症,Computed tomography scan of the abdomen Showing hepatosplenomegaly. The liver is heterogeneous with an irregular contour. The hepatic vein could not be visualized.,PBC-AIH诊断小结,PBC 患者重叠AIH特征的预后较单纯PBC患者差 之所以将PBC-AIH重叠综合征与PBC鉴别开来，主要是考虑治疗方案及预后不同,Silveira MG, et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1244-50,免疫抑制（主要是类固醇口服）是AIH常规和高度有效的治疗方法 熊去氧胆酸（UDCA）被推荐用于减缓PBC的疾病进展 几项研究证实，有PBC和AIH重叠特征的患者对免疫抑制治疗有阳性应答,PBC-AIH的治疗,分两阶段 标准方案,糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙）硫唑嘌呤,免疫抑制剂的应用,参照AIH的治疗,单一方案,诱导缓解治疗1,联合方案,诱导缓解治疗2,PBC-AIH重叠综合征的治疗,确诊PBC随访的患者（N=144）,PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准,OLS： n16 UDCA或Cortic. n3：all developed cirrhosis, varices, ascites, encephalopathy, or died . UDCA联合Cortic. n=13：all responded well, only 2 developed cirrhosis.,结论： UDCA联合糖皮质激素（ Cortic. ）治疗方案优于UDCA或Cortic. 单一治疗,Yokokawa etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382,结论 联合治疗组与UDCA单一 治疗组相比肝纤维化程度 明显减轻,17例PBC-AIH重叠综合征的治疗及其应答,J Hepatol. 2006;44:400-6,PBC-AIH重叠综合征的治疗,PBC/AIH重叠综合征（OLS）的定义： 满足上述的欧洲临床研究标准,支持免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC-AIH,Chazouillres 等 Hepatology 1998,28: 296 301 J. Hepatol. 2006,44 :400406. Lohse 等 Hepatology 1999,29: 107884. Yokokawa 等 J Gastroenterol Hepatol 2010,25: 376-382 Gunsar等 Hepatogastroenterology 2002,49: 11951200 Heurgu 等 Gastroenterol. Clin.Biol. 2007,31:1725 邱德凯等 胃肠病学 2004,9:340-343 马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页,免疫抑制剂适应证,参照AIH的治疗,治疗-免疫抑制剂应用指征,中重度AIH：存在下列一个或以上表现: 血清AST5倍正常上限 血清球蛋白2倍正常上限 肝组织学存在桥接样坏死 虽不满足上述标准，但仍应考虑免疫抑制治疗的有： 患者有临床症状 肝活检证实肝硬化的AIH患者，由于这是预后不佳的特征 年轻患者，希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化 英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南 Dermot Gleeson, Michael A Heneghan Gut 2011;60:1611-1629,2019/7/10,41,/,Journal of Hepatology 2011;54(2),374385,PBC-AIH重叠综合征的治疗,按照公认标准 的PBC患者,以胆汁淤积 占优势,血清转氨酶和/或Ig G水平不成比例升高,按照常规指南 UDCA治疗,考虑肝活检以评估AIH 组织学（界面性肝炎）,治疗应个体化 并根据应答来 调整，注意副作用,具有AIH特征的PBC,除UDCA外，考虑免 疫抑制剂治疗，或者， 等待UDCA应答然后 考虑加用免疫抑制剂,还未建立血清转氨酶或IgG水平所需升高程度的定义，如既往建议作为AIH标准的ALT 5ULN和IgG 2ULN可用作参考。 免疫抑制剂治疗并非是基于证据的，按照AIH指南可建议首次治疗即给予。,从临床实际出发, 通常推荐起始应用UDCA. 患者开始往往拒绝用糖皮质激素治疗 一般在UDCA最初治疗无生化应答时,才考虑加用糖皮质激素 的确有部分重叠综合征患者应用UDCA治疗可获得生化应答 应用其他免疫抑制剂 (如, 硫唑嘌呤) 长期治疗AIH-PBC重叠综合征的价值仍不清楚, 但在治疗AIH 患者时,硫唑嘌呤替代激素长期治疗是有效的,我科研究发现： 根据Chazouillres诊断标准，从393例自身免疫性肝病中诊断44例PBC-AIH患者 44例PBC-AIH患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗 PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均较治疗前明显下降 病情缓解27例（61.36%），不完全应答13例（29.55%），治疗失败4例（9.09%），病情缓解患者中停药6例，其中复发5例（83.33%）,马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页,44例PBC-AIH患者随访过程中（随访中位时间3.9年，0.5年至11.3年）， 13例（29.55%）患者出现病情进展，其中， 5例由活动性肝炎发展至肝硬化， 6例患者发展至失代偿期肝硬化并出现肝硬化并发症， 2例死亡 。,马欢 张洁 王邦茂 中华消化杂志 2012年32卷04期 236-240页,PBC-AIH重叠患者治疗前后肝功能比较 （治疗至随访结束，meanSD）,44例PBC-AIH患者治疗效果（%） 停药后复发与持续缓解情况（%）,近期EASL指南推荐PBCAIH重叠的患者联合UDCA和皮质类固醇治疗 建议初始予以UDCA治疗，如果在3个月内未获得充分的生化应答，可加用皮质类固醇,目前主张该类重叠患者应接受UDCA联合免疫抑制剂治疗，并且不宜过早停药，但应采取相应措施防止高血压、糖尿病及骨质疏松等并发症,PBC-AIH治疗小结,1、当综合标准提示三种自身免疫性肝病，单项指标缺乏特异性时，提示重叠综合征 2、界面性肝炎被认为是PBC和PSC的正常特征，但在其变的非常显著时，提示与AIH重叠 3、部分重叠综合征仅疾病早期表现，以后可呈现某一种自身免疫性肝病 4、伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制剂加熊去氧胆酸治疗,对PBC-AIH重叠综合征的认识,PBC的标准治疗-熊去氧胆酸（UDCA）,-UDCA的剂量很重要： 13-15mg/kg/d在生化反应和治疗费用两方面显著优于5-7mg/kg/d和23-25mg/kg/d；生存率提高的研究全部应用的13-15mg/kg/d剂量 -UDCA的反应时间： 肝功能改善可于数周内出现；90%的肝功能改善出现于用药后6-9个月；20%患者用药2年后肝功能恢复正常；15%-35%患者用药5年后肝功能恢复正常,UDCA与其他药物联合治疗的临床实验 免疫抑制剂有效吗？ 降脂药对PBC有效吗？,降脂药物的临床实验-贝特类药物,Levy 等对20例患者进行队列研究，经过非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗48周后，ALP、AST、IgM显著下降，而胆红素和白蛋白治疗前后差异无统计学意义。 Liberopoulos等将10例对UDCA应答欠佳的PBC患者随机分为两组，其中4例继续使用UDCA，另外6例给予非诺贝特（200 mg/d）联合UDCA（600 mg/d）治疗8周。联合治疗组ALP、GGT、ALT较基线明显下降。,Levy C, etal. Aliment Pharmacol Ther,2011, 33(2): 235-242. Liberopoulos EN,etal. Open Cardiovasc Med J, 2010, 4, 120-126,贝特类药物,Walker等用非诺贝特124200 mg/d联合UDCA 1315 mgkg-1d-1治疗16例应答欠佳的PBC(UDCA单药治疗22.8个月，ALP、ALT、IgM无明显下降)，经过23个月的治疗后，ALP、IgM显著下降，89%的患者ALP降至正常 安全性一定要随访,Walker LJ, etal.Hepatology, 2009, 49(1): 337-338.,治疗新进展,利妥昔单抗 （Rituximab）-美罗华,作用机制：anti-CD20单克隆抗体，通过与B细胞表面的CD20结合，消除B淋巴细胞 临床实验： -美国加州大学招募了6名对UDCA治疗应不佳的PBC患者 -Age 18-65岁，肝组织学 PBC I-III级，除外肝硬化失代偿期 -给药：静脉1000mg于第 1和第15天注射,HEPATOLOGY, Vol. 55, No. 2, 2012,实验结果： -外周血IgA、IgM、IgG、AMA于治疗16周后开始下降，36周后降至正常，之后呈上升趋势（一过性下降） -患者血清ALP显著下降，但AST、ALT、GGT、TBIL无显著变化 -患者外周血B细胞消减发生于第2周，24周最低，Treg细胞的变化与B细胞相反，呈镜像关系 -CD4+和CD8+T细胞、CD56+NK细胞数量无变化,HEPATOLOGY, Vol. 55, No. 2, 2012,IgA、IgM、IgG于24周时达最低,临床实验结果-1,临床实验结果-2,ALP下降明显 AST、ALT、GGT、TBIL无显著变化,Carey等报道了一例PBC-AIH重叠综合征患者，在使用强的松和硫唑嘌呤治疗后复发并伴有贫血和血小板减少，应用利妥昔单抗治疗，于注射一次后肝功能便有显著好转，4周后贫血和血小板减少得以纠正,Carey EJ . Successful rituximab therapy in refractory autoimmune hepatitis and Evans syndrome. Rev Med Chil. 2011 ;139:1484-7.,致 谢 自1999年来： 张 洁 龚艳霞 张惠爱 苏海燕 马 欢 许瑞蕊杨蜜蜜 周 璐,British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis 英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南,Dermot Gleeson, Michael A Heneghan Gut 2011;60:1611-1629,临床表现,患者通常表现为疲劳不适、纳差、体重减轻、恶心及闭经等。 约25的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在内，诊断本病时并无临床症状。 约30患者起病时就已进展至肝硬化阶段，尤其是年老者可出现腹水。 约30%50%的AIH患者同时伴有其他的自身免疫性疾病。,分型,AIH根据自身抗体的不同被分为两型： 1型AIH (约占75%) ：ANA和(或)SMA 阳性 ； 2型AIH (多见于儿童或青年患者) ： LKM-1(抗肝肾微粒体型抗体)和 LC-1(抗肝细胞胞浆型抗体) 阳性,诊断,AIH的诊断无特异性指标，在排除其他可能导致肝损的病因后，确诊主要是基于生化、免疫以及组织学的特征性表现。 85AIH:血清-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高 血清IgA升高者脂肪性肝炎或药物性肝损 血清IgM升高PBC,IAIHG的诊断积分系统(1999),IAIHG的诊断简化积分系统(2008),6 分: 可疑AIH; 7 分: 确诊 AIH.,关于诊断的推荐意见,（1）AIH临床表现多变，任何肝功能异常者均应考虑存在本病的可能。 （2）患者以往病史、酒精摄入史、药物服用史及肝炎暴露史的全面回顾对于AIH的诊断至关重要，此外还应进一步除外病毒性和代谢性肝病。 （3）肝活检对于诊断AIH十分重要，且有助于判断预后。除非存在绝对禁忌症，否则均应行此项检查。 （4）疑诊AIH时IAIHG的修正标准将有助于疾病的判断。但是仍有部分非典型患者难以被确切诊断，可考虑在这些患者中进行激素治疗。,治疗-免疫抑制剂应用指征,中重度AIH：存在下列一个或以上表现: 血清AST5倍正常上限 血清球蛋白2倍正常上限 肝组织学存在桥接样坏死 虽不满足上述标准，但仍应考虑免疫抑制治疗的有： 患者有临床症状 肝活检证实肝硬化的AIH患者，由于这是预后不佳的特征 年轻患者，希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化,关于治疗的推荐意见-初始治疗,（1）AIH的初始治疗建议泼尼松龙+硫唑嘌呤联合治疗。 （2）推荐泼尼松龙初始剂量为30 mg/d（四周内逐渐减至10 mg/d）联合硫唑嘌呤1 mg/（kgd）治疗。 *高初始剂量的泼尼松龙（至1 mg/（kgd）能更快的使血清转氨酶复常，但年老体弱者慎用。 *当血清转氨酶下降后，应将泼尼松龙的剂量逐渐降至10 mg/d。,关于治疗的推荐意见-初始治疗,（3）已存在血白细胞减少的患者建议行巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）检测。 （4）治疗无反应或疗效不佳者，在征询专科医师的意见后可考虑提高激素剂量+硫唑嘌呤2 mg/（kgd）联合治疗，或者换用他克莫司。,关于治疗的推荐意见-初始治疗,（5）肝衰竭、肝活检示桥接性坏死或治疗过程中MELD评分未见快速改善的黄疸患者应与肝移植中心及时联系。 （6）非肝硬化患者若无法耐受泼尼松龙，可换用布地奈德。 无法耐受硫唑嘌呤者，单用泼尼松龙（初始剂量为60 mg/d，四周内减至20 mg/d）但更有可能带来相关不良反应。此外，也可考虑使用泼尼松龙1020 mg/d+吗替麦考酚酯联合治疗。,关于治疗的推荐意见-初始治疗,（7）在能够耐受的前提下，硫唑嘌呤1mg/（kgd）+泼尼松龙510 mg/d的联合治疗应持续至少2年并且至少在血清转氨酶复常后继续治疗满1年。 （8）患者需额外补充维生素D和钙剂。激素服用过程中建议每12年进行一次骨密度扫描，发现骨量减少和骨质疏松时应积极治疗。,关于治疗的推荐意见-初始治疗,（9）肝活检以明确肝组织炎症是否达到缓解对于今后的治疗有着极大价值。 （10）泼尼松龙+硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解的患者，建议继用泼尼松龙（510 mg/d）+高剂量的硫唑嘌呤2 mg/（kgd），1218月后肝活检复查。或者，可考虑换用其他免疫抑制剂。 （11）甲型和乙型病毒性肝炎易感患者应尽早进行相关疫苗注射。,治疗-AIH治疗流程图,关于治疗的推荐意见-长期治疗,（1）在生化和组织学达到缓解撤药后，约70%AIH患者会在12个月内复发。 （2）单用较高剂量的硫唑嘌呤2 mg/（kgd）维持，可降低泼尼松龙撤药后的复发率。 建议在年轻以及LKM抗体或SLA阳性患者中行常规维持治疗。 （3）复发患者应如同初发时再次接受治疗。在可耐受的前提下，一旦达到缓解应给予硫唑嘌呤维持。,关于治疗的推荐意见-长期治疗,（4）以硫唑嘌呤维持治疗的患者复发，当再次缓解时建议以低剂量的泼尼松龙（联合硫唑嘌呤）行长期维持治疗。 （5）不能耐受硫唑嘌呤的患者可考虑以吗替麦考酚酯维持治疗。 （6）泼尼松龙+硫唑嘌呤联合治疗仍未能达到生化或组织学上完全缓解的患者，吗替麦考酚酯的疗效也是有限的。可考虑试用环孢素、布地奈德、地夫可特、他克莫司或环磷酰胺，但上述疗效尚未被证实。,关于治疗的推荐意见-长期治疗,（7）AIH肝硬化患者