CHF的药物治疗(2013.).ppt

,治疗心力衰竭的药物,第三讲,秦大莲 Department of pharmacology,任何原因引起心脏结构或功能的一种异常, 导致心排血量降低，动脉系统灌注不足及 静脉系统淤血的一组心脏循环症候群。,一、心衰定义,混合型,收缩性心力衰竭(Systolic Heart Failure，SHF),舒张性心力衰竭（Diastolic Heart Failure, DHF）,二、心力衰竭的类型,Systolic Heart Failure，SHF,心收缩力,CO,心脏排空不全,回心血量,动脉灌注不足,静脉回流受阻,静脉淤血,?,舒张性心力衰竭 （Diastolic Heart Failure, DHF）,在心室收缩功能正常或轻度减低的情况下, 心室肌松弛性和顺应性减低使心室充盈减少和充 盈压升高, 从而导致肺循环和体循环淤血的一组 临床综合征,心肌顺应性,静脉回流压力 （左室充盈压） 前负荷,心室充盈,CO,代偿,静脉淤血,LVEDP18mmHg,动脉灌注不足,1.患病率高,据统计，在欧洲47个国家近10 亿人口中，心衰 患者约占总人口的5%。 美国心衰患者约520万，每年新增病例超过50万 据我国50家医院住院患者的调查，如以出现临床 症状的心衰统计，患病率为1.3%-1.8%；约有 400万心衰患者。如以超声心动图监测指标计算， 患病率为3%左右，无症状性心衰约占总数的一半,三、流行病学特点,患病率高 死亡率高 医疗费用更高,2 .死亡率高,三、流行病学特点,曾住院治疗的心衰患者年均死亡率高达30%50% 仅有25%的男性患者和38%的女性患者生存率达5年 我国心衰患者的住院数量占同期心血管疾病的20%， 但死亡数量却占40%。心衰的生存率甚至低于许多 恶性肿瘤 心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（59%）、心律失常 （13%）、猝死（13%）。,3.医疗费用更高,三、流行病学特点,发达国家心衰医疗费用占整个卫生支出的1%2%， 2005年达到280亿美元。这已超过了我国全年总的 医疗投入,分A、B、C、D四个阶段： A.前心衰阶段 心衰高危人群但尚无心脏结构或功能异常， 也无心衰症状和(或)体征。 B.前临床心衰阶段 患者已发展成器质性、结构性心脏病，但无心衰症状 和(或)体征。 C.临床心衰阶段 患者已有基础结构性心脏病，以往或目前有心衰症状 和(或)体征。 D.难治性心衰阶段 患者有进行性结构性心脏病，虽经积极内科治疗， 休息时仍有症状，且需要特殊干预。,四、心衰发生发展阶段划分,五、心功能不全的程度判断,(1) NYHA心功能分级 级：日常活动无心衰症状； 级：日常活动出现心衰症状； 级：低于日常活动出现心衰症状； 级：休息时出现心衰症状。 (2) 6分钟步行试验,在平坦的地面划出一段长达30.5米（100英尺）的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。 1级：小于300米； 2级：300-374.9米； 3级：375- 449.5米； 4级：大于450米。,（ 3-4级接近正常或达到正常）,六分钟步行试验方法,六、CHF的病理生理,代偿机制,Frank-Starling机制 心肌肥厚代偿 神经体液的代偿机制 细胞因子和氧自由基生成增多（20世纪90年代）,Frank-Starling代偿机制,失代偿 当左心室舒张末压（LVEDP）18mmHg时，出现肺瘀血的症状和体征。 若心脏指数CI2.2L/minm2(心脏泵出的血容量/体表面积 )时CO减少的症状和体征。,代偿 增加心脏的前负荷(左室充盈压)回心血量 心室舒张末期容积增加CO,在扩张或无顺应性心脏，这种代偿机制是有限的,心肌肥厚,心肌纤维 (心肌细胞不增加),心肌顺应性 舒张功能,后负荷,心肌收缩力,维持正常CO,心肌改建与心室重构,LVEDP,CO,长期,代偿,肺淤血,失代偿,神经体液的代偿机制,交感神经兴奋性增强 肾素-血管紧张素系统（RAS）激活 其他体液因子改变 Vasoconstrictive-NE、AngII、AVP、ET、ADH 有害 vasodilative -ANP、BNP、PGE2、NO 有利,心功障碍,CO,CA,阻抗 后负荷 顺应性,血管收缩,血管肥厚、重构,长期,水钠潴留,血容量,静脉淤血,心肌肥大 心室重构,心肌1R下调,心收缩力 顺应性,肾血流量,RAS激活,RAA,回心血量,前负荷,早期代偿,利钠及利尿 抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。,抑制ADH的合成、释放及作用,对抗缩血管物质(NA、Ang、K+)所致缩血管反应 -舒张血管、降低血压、改善心功能的作用,心衰导致左右心房压力过高和心房容量增加ANP分泌增加，通过以下途径代偿：,其它-心钠素(ANP)代偿,TNF-及IL表达上调 TNF-： 负性肌力作用 心肌细胞凋亡(apoptosis) 心肌改建 IL-1 ：与TNF-的作用类似 IL-6：可增强TNF-的作用 心肌中氧化应激 (oxidative stress) 多种导致心衰的病因（负荷过度、炎症、缺血-再灌注等） 都可导致氧自由基（OFR）产生增加，导致心肌受损 心衰加重,失代偿：细胞因子、氧自由基生成,ILMMPs,治疗CHF策略及模式,策略：多环节、多途径、多靶点干预？,治疗的模式发生明显演变,心脏模式（洋地黄时期，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，50末期60年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （90年代开始）,通过不同机制抑制交感活性和RAS，阻止和逆转心脏重塑，阻断恶性循环为主的心衰,缓解症状 防止或逆转心肌肥厚 延长寿命 降低病死率 提高生活质量,治疗心衰的现代目标,减轻负荷，降低心室充盈压,抑制RAS的活性,抑制交感活性及上调心肌1R敏感性,增加CO,抑制细胞因子形成，减少或清除氧自由基,增加扩血管物质形成，减少缩血管物质产生,治疗CHF的措施及药物,措施,治疗CHF的药物,利尿剂(I类，A级) 血管紧张素转换酶抑制剂 (I类，A级) 受体阻滞剂(I类，A级) 醛固酮受体拮抗剂 (类,B级) 地高辛(a类， A级) 血管紧张素受体拮抗剂 其他药物,药物治疗新进展,首个直接肾素抑制剂-阿利吉仑 新型Na/K-ATPase抑制剂- Istaroxime 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 腺苷受体拮抗剂- Rolofylline 抗焦虑治疗 内皮素受体拮抗剂（ETRA) 致炎细胞因子(TNF-)拮抗剂 增强利钠肽系统 钙增敏剂,可能对所有收缩性心衰患者推荐的治疗 1.ACEI和-阻滞剂 2.盐皮质激素/醛固酮受体拮抗剂 3.对选择的收缩性心衰患者推荐的其它治疗 4.血管紧张素受体阻滞剂（ARB） 5. If 抑制剂-伊伐布雷定 6. 地高辛和其它强心苷 7. 肼苯哒嗪与硝酸异山梨酯（H-ISDN）联合应用 8. Omega -3 多不饱和脂肪酸（ -3 PUFAs）,ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南,2012.05,1 他汀类 2 肾素抑制剂 3 口服抗凝剂,不推荐的治疗(益处未得到证实),噻唑烷二酮类（格列酮类）不应使用，因为该类药可引起 心衰加重并增加心衰住院的风险 大多数CCB（除了氨氯地平和非洛地平外）不应使用， 因为其有负性肌力作用和能引起心衰加重 非甾体类抗炎药和环氧化酶- 2 抑制剂应尽可能避免， 因为其可引起水钠潴留、肾功能恶化和心衰加重 不推荐ARB（或肾素抑制剂）加到 ACEI与MRB 的联合 方案中，因为有肾功能不全和高钾血症的危险,不推荐的治疗(认为有害), 利尿剂,推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者。,药物治疗“保留”射血分数的心衰（HF-PEF， -舒张性心衰）,目前还没有任何药物治疗令人信服地显示可降 低 HF-PEF 患者的发病率和死亡率。 利尿剂 限制心率的钙通道阻滞剂（CCB）维拉帕米。 但其负性肌力作用可能是危险的。 -阻滞剂可用于控制HF-PEF 并AF患者心室率 除了CCB 外，对HF-REF 应当避免的药物， 对HF-PEF 也应当避免。,心衰的治疗,利尿剂(I类，A级) 血管紧张素转换酶抑制剂 (I类，A级) 受体阻滞剂(I类，A级) 醛固酮受体拮抗剂 (类,B级) 地高辛(a类， A级) 血管紧张素受体拮抗剂 其他药物,RAS抑制药,ACEI-卡托普利 ARB-缬沙坦 醛固酮受体拮抗剂-螺内酯 肾素抑制药-阿利吉仑,B2R,NO合成酶,PLA2,Ca 2+,IP3,PLC,激肽原,失活,缓激肽,ACE,angiotensinogen,Ang,Ang,AT1受体,AT2受体,血管收缩 AVP 儿茶酚胺 醛固酮 心室重构,（一）ACEI,PGI2,NO,I,糜酶,血管舒张 AVP ANP 儿茶酚胺 醛固酮 心室重构减轻,扩张A,后负荷减轻CO,扩张冠状A 心肌供血 扩张肾血管肾血流量,扩张V,醛固酮,水钠潴留,心肌肥厚 恶性心律失常,LVEDP,前负荷,预防和逆转 心肌重构,清除氧自由基 保护血管内皮 抗AS,含-SH,改善血流动力学,RAS 抑制药-ACEI治疗CHF的依据,CA降低交感N张力,ANPAVP ADHET,扩张A、V 减少ALD生成 抑制心肌重构 降低交感活性 清除氧自由基，保护血管内皮，抗AS,ACEI治疗CHF的依据,Ang 缓激肽,降低心脏前后负荷 改善血流动力学,ACEI,ANPAVPADHET,Question 根据ACEI治疗CHF的依据，分析ACEI可用于哪些原因导致的心衰？Why?,ACEI的临床应用,临床应用 治疗CHF的基础药，各种原因所致各类CHF均可应用，包括无症状左室功能不全和严重的CHF,临床上 轻、中度心衰首选利尿药，若疗效不佳时，加用 ACEI制剂。但应遵照小剂量开始，逐渐加量的原则 严重心衰：ACEI+强效利尿药如呋塞米+地高辛 代表药：卡托普利、依那普利、培朵普利,RAS 抑制药 -血管紧张素受体拮抗剂 (ARB),angiotensinogen,Ang I,Ang II,Renin,ACE,Chymase,激肽原,缓激肽,失活,AT1,AT2,血管收缩 醛固酮 儿茶酚胺 心血管壁病理性重构,B2R,+,NO synthetase,PLC,IP3,Ca 2+,PLA2,NO,PGI2 ,+,+,+,+,Intrarenal pressure,antagonist,血管舒张,逆转心血管的病理性重构,以前观点：作为ACEI不能耐受的CHF患者。,ARB不影响BK的降解，而BK降解减少是ACEI治疗 CHF的重要原因之一 Ang形成增加可能不存在于人类心肌组织 AT1受体在CHF时下调，会减弱ARB对CHF的作用,世界著名的Val-HeFT试验（the valsartan heart failure trial）结果已揭晓并公布于世 ARB可使心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降13.3%。再住院率下降了27%。,ARB在心衰治疗中的作用,RAS 抑制药-醛固酮受体拮抗药,醛固酮对心脏的作用,诱发心肌纤维化引发心脏泵功能损害 介导内皮功能失调和RAS 功能加强,诱导恶性心律失常,致压力感受器功能障碍迷走N活性降低 心率CHF患者的病死率和猝死发生率,长期应用ACEI 所致“醛固酮逃逸”现象(醛固酮水平 不能保持稳定持续的降低)又致上述病变加重。,ALD导致的低钾、低镁心肌细胞电活 动不稳定室性心律失常和猝死。 抑制组织对CA的摄取循环中CA 增强NA缩血管作用及致心律失常作用 诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成, 斑驳的心肌纤维化可使心肌室性心律失 常的阈值降低,易发生室性心律失常,防止心肌纤维化,防止或减轻心肌肥厚,代表药：螺内酯 依普利酮,醛固酮受体拮抗药治疗CHF的原因,阻止醛固酮与其受体结合,对抗ALD引起的血管内皮失调和RAS活性增强 减轻ACEI所致“醛固酮逃逸”现象,防止心律失常和猝死的发生,Question 根据ALD受体拮抗剂治疗CHF的原因，分析此类药物最好与哪类药物联合应用？为什么？,醛固酮受体拮抗剂应用要点,适用于NYHA -级患者；AMI后心衰且 LVEF40%患者亦可应用。 本药与ACEI、ARB合用的疗效和安全性证据 不足，不推荐三药联用 避免高钾制剂和食物。 避免使用大剂量ACEI。 避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂。 监测血钾和肾功能，血钾5.5 mmol/L 即应 停用或减量。 及时处理腹泻及其他可引起脱水原因,ALLAY试验证明，首个直接肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）不仅具有降压作用，还能逆转左室重构，提供靶器官保护,肾素抑制药-阿利吉仑,（二）利尿药,目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭,肺水肿和外周水肿,治疗心衰的原因,利尿减少血容量,前负荷改善心功能,静脉压消除或缓解静脉淤血,尤其是对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用,临床应用,轻度CHF-单独应用噻嗪类利尿药 中、重度度CHF或单用噻嗪类疗效不佳者 -袢利尿药或噻嗪类+留钾利尿药 严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或 全身浮肿者-静脉注射呋塞米。 留钾利尿药:因作用弱，一般不用。,Question 利尿药在治疗心衰时能否大剂量，为什么？,利尿药临床应用,监测每日体重的变化。 严密观察不良反应。 出现利尿剂抵抗时，处理对策见后 。 非甾体类抗炎剂吲哚美辛应避免使用。,利尿剂应用要点,利尿剂抵抗,在足量应用利尿剂的条件下水肿持续存在的 现象被称为利尿剂抵抗 其在心衰患者中的发生率约为1/3, 这与利尿剂 的药效学和药动学改变都有关系,利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭所致 死亡相关,1. 血管内容量减少 2. 神经激素作用 3. 容量减少后Na+吸收反弹 4. 远端肾单位肥大 5. 肾小管分泌减少（肾衰，NSAIDs） 6. 肾灌注减少（低心输出量） 7. 口服利尿剂肠道吸收减少 8. 与药物或饮食有关（高钠吸收）,引起利尿剂抵抗的原因,（1）限制Na+/水吸收及遵从电解质检查 （2）低血容量时补充血容量 （3）增加利尿剂剂量和/或频繁给予利尿剂 （4）静脉大剂量给药（比口服更有效），或静脉滴注（比 静脉大剂量给药更有效） （5）联合利尿剂治疗 呋噻咪+ hydrochlorothiazide 呋噻咪+螺内酯 美托拉宗+呋噻咪（肾衰时同样有效） （6）利尿剂与多巴胺或多巴酚丁胺联合应用 （7）减少ACEI的剂量或应用极低剂量的ACE I （8）若上述治疗措施无效考虑超滤过或透析,利尿剂抵抗的治疗,三、受体阻断药,受体阻断药的抗交感活性治疗,CHF,1 2 1,心室重构,交感激活,比索洛尔 美托洛尔,普萘洛尔,卡维地洛（达利全）,三、受体阻断药 -治疗CHF的依据,抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防止 心律失常，降低猝死的发生率,阻断心脏1受体,心率,心肌氧耗量 舒张期延长,充分休息,心肌供血供氧,拮抗过量CA对心脏的毒性作用，改善心肌重构,阻断肾小球旁系细胞1受体,上调心肌1受体对CA的敏感性,肾素抑制RAS,受体阻断药 -治疗CHF的依据,非选择受体阻断剂阻断突触前膜2受体， 抑制NA释放，减弱CHF时NA对心脏的作用 卡维地洛还可阻断1受体扩张血管 抗生长抑制心肌重构 抗氧化保护心肌细胞,等作用，长期应用可降低死亡率，提高生存率。,受体阻断药 -在CHF的应用,【适应证】 扩张型心肌病伴心力衰竭。 冠心病心绞痛伴心力衰竭。 风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者,所有病情稳定的级心功能不全患者 如无禁忌症均应给予-阻滞剂,Question 受体阻断药在治疗CHF时能否单用，为什么？,推荐与利尿剂、ACEI合用,【禁忌证】 严重心力衰竭、心脏指数低于2L/（min.m2） 严重窦性心动过缓。 伴有病窦综合症者。 伴有高度房室传导阻滞者。 伴有支气管哮喘者 。,受体阻断药-禁忌证,Normal 2.83.2 or 3.03.5 L/(min.m2),受体阻断药 -应用注意事项,正确选择适应症 以扩张型心肌病CHF的疗效最好 长期应用 一般心功能平均奏效时间为3月，心功能改善 情况与治疗时间密切相关 小剂量开始 逐步递增增加至患者既能耐受又不加重病情的剂量 应合并使用其它抗CHF药 CHF时应合并应用利尿药、ACEI和地高辛， 以此为基础治疗措施。,如应用受体阻断药时撤除原有的治疗用药，或这些治疗强度不够，均可导致受体阻断药的治疗失败,目前，受体阻滞剂可分为三代 第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用 第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好，可用。 第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代阻滞剂优于第二代如卡维地洛,受体阻滞剂的选用问题,神经内分泌抑制剂的联合应用,ACEI与受体阻滞剂合用有协同作用。 ACEI与ARB合用有争论。 ACEI+ARB+醛固酮受体拮抗剂合用有益效果 缺乏证据。 ACEI与醛固酮拮抗剂合用，优于ACEI与ARB 合用。 ACEI、ARB与受体阻滞剂合用无证据利弊。,四、正性肌力药,（一）强心苷类-治疗CHF的药理学基础,Na-K-ATPase 心肌,反射性迷走N兴奋,正性肌力,CO,心率,心肌氧耗量 舒张期延长,充分休息,心肌供血供氧,肾血流量 尿量,Na-K-ATPase 肾小管,肾小管对水钠重吸收,利尿,促进ANP 分泌,抑制RAAS 抑制ALD分泌 抑制ADH分泌 舒张血管，BP,抑制RAAS,对抗CHF时 交感张力过高,正性肌力,心率,促进ANP分泌,抑制RAAS,对抗CHF时交感张力过高,利尿,强心苷类治疗CHF的药理学基础,心腔扩大、舒张末期容积增加的CHF效果好，如同时伴有心房颤动是最好指征。 代谢异常所致的高排血量心衰和心肌炎、心肌病效果欠佳。 肺心病效果欠佳 心肌外机械因素所致心衰、肥厚性心肌病禁用（why?）,强心苷类治疗CHF的临床应用,病理：心肌的非对称性肥厚、心室腔变小 病生：左室舒张功能减低，充盈减少， 如伴有左室流出道狭窄，则收缩期 左室射血减少，压差增大。,强心苷类应用注意,强心苷类与有些药物合用，易致临床疗效和毒性改变,抗心律失常药 奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮地高辛肾清除率血药浓度增高50%以上 抗生素 抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛 浓度增高40%以上。 利尿剂 可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。,洋地黄用药安全窗小-动态观察体征及心电图； 强心苷 血浓度监测(3ng/ml),（二）其它正性肌力药物 -氨力农、米力农,心肌细胞cAMP外钙内流正性肌力作用 血管平滑肌细胞cAMP促进肌浆网对Ca的摄 取细胞内游离Ca外周血管扩张 临床应用与评价 不适合常规治疗CHF （增加死亡率，且易形成耐受性）。 仅供静脉注射短期治疗急性心衰,ATP cAMP 5AMP,PDE,氨力农 米力农,cAM P 通过直接促进释放Ca 2+ 和促进外Ca 2+ 内流, 增加胞浆Ca2+ 浓度, 提高心肌收缩力,传统正性肌力药通过增加肌浆Ca2+浓度加强心收缩力。但随着cell内Ca 2+ 的增加，可能致细胞内钙超载而诱发心律失常,甚至致心衰患者猝死。,传统正性肌力药在治疗CHF中存在的问题,20世纪80 年代初, 在研究治疗充血性心力衰竭的 新型强心药时, 发现一类作用机制完全不同于传统强心药的药物-钙增敏剂,-钙增敏剂(calcium sensitizer),概念,通过增加心肌细胞收缩蛋白对Ca2+的敏感性 增加心肌细胞的收缩力的强心药,增加心肌肌钙蛋白C (TnC) 对Ca2+ 的敏感性 直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用 稳定Ca2+TnC 构象 部分抑制PDE,强心CO 避免心肌细胞内钙超载 心律失常、细胞损伤和心率 降低心肌耗氧量 舒张血管, 降低负荷,钙增敏剂强心机制及治疗CHF的依据,强心机制,治疗CHF的依据,在某些病理情况下（如酸中毒、心肌顿挫）治疗效果更佳。 钙增敏剂是现在比较有前景的治疗心力衰竭的 理想药物,钙增敏剂的应用前景,通过其钙增敏作用使较低细胞内Ca2+ 水平下加强心肌收缩力,不会引起钙超载而产生的心律失常、细胞损伤和心率增加; 由于没有转运胞内Ca2+所需要消耗的能量,因此可减少心肌耗氧量;,存在问题,所有钙增敏剂均有程度不同的抑制PDE的作用，因此，并不降低CHF患者的死亡率 目前尚缺乏大规模的临床试验对照数据，尚未被治疗指南认可,(一)硝基血