无菌制剂风险管理(吴军).ppt

1,无菌制剂质量风险管理,吴 军 E-mail: QQ:732050423 2008.3.,2,关于GMP执行问题的思考,第一层次：符合性 文件体系 基本执行 第二层次：有效性 质量风险的控制 （ICH Q9） 质量体系的持续改进 （ICH Q10） 第三层次：质量文化的树立 设计质量 （ICH Q8） 质量文化（零缺陷）的建立,3,GMP有效性的提高,风险管理 验证状态的维护 质量保证技术 GMP的技术的支撑 实验室控制 稳定性试验 计量管理 质量信息统计与回顾 质量体系的持续改进机制的建立,4,CAPA质量持续改进来源（Q10）,环境监测,维修,校验/维护,投诉/退货,稳定性数据,偏差处理,物料平衡/收率,审计,年度回顾,CAPA 纠正措施与预防措施,5,本节内容,质量风险管理产生的背景 风险与质量风险管理概念 质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用,6,为什么要风险管理?,业务,变化,人生风险无处不在 帮助进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实施,7,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP,生命周期中止,8,为什么药品质量需要引入风险管理的概念?,FDA 首开先河，2002年8月提出 “科学的基于风险评估的产品质量管理理念”,在继续保证药品质量的同时，引入两个前沿概念风险管理和质量系统。 鼓励药品生产过程中最新科技进展。 以平等的、相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查。 使法规与生产标准的应用保持一致，使各项管理能够促进生产部门的创新。 最有效地将FDA的人力、物力、财力用于处理最主要的健康风险。,9,近二十年制药业环境的变化,日益增加的药品数量以及对公众健康的影响 FDA的法规检查数量呈下降趋势 FDA对规范产品质量的经验和教训的积累 制药科学和生产技术有了快速的发展 生物技术药物的出现和质量管理科学的发展,10,GMP的发展进程,通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出现.,质量控制,质量保证,过程控制,设计质量,被动性控制,建立质量体系,主动设计,11,新理念的发展,12,什么是风险？,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）,13,风险 VS 收益,低风险 高风险,低收益 高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,14,几个术语：,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。,15,风险管理,有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?,严重程度 严重 轻微,几率低 几率高 发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。,16,风险管理的特点,很重要 很困难 不精确,相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!,17,风险管理的原则,风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。 质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。,18,风险管理的应用程序,ICH Q9,19,风险管理过程,风险评估,对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估,1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性）,风险控制,制订降低和/或接受风险的决定,1）风险是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除风险 3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态,风险通报,风险回顾,决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。,风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾,20,质量风险的评估,风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。,发生的可能 第1级:稀少(发生频次小于每十年一次) 第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次) 第3级:可能发生(发生频次为每五年一次) 第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次) 第5级:经常发生(几乎每次都可能发生),严重程度 第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性,风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值,21,质量风险评估,低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025,22,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具,23,风险管理应用示例,国食药注（2005）234号 “关于颁布和执行中国药典2005年版有关事宜的通知” 第八项 “制剂通则中的原则性要求，不作为药品检验中的必检项目但必须符合相应的要求，如口服制剂等剂型的微生物限度检查，若检验时亦应符合规定”,如何确保确保微生物限度项能符合要求？,24,无菌制剂微生物污染风险评估,第一步：风险评估 影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料 风险分析: 各因素的风险程度如何 风险评价: 确定主要的风险 第二步: 风险控制 第三不: 定期回顾,25,FMEA矩阵法,低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125).,26,质量风险评估,27,风险管理的应用范围,流程,材料,设计,生产,销售,病人,设施,在各个环节都能应用风险管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,28,生产中的质量风险管理应用,验证 使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法） 确定后续工作程度（如取样、监控和再验证） 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。 生产过程中取样与检验 评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）。 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。,29,质量管理中的质量风险管理应用,稳定性研究 结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。 超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。 再试验期/失效期 对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。,30,注射剂的特点,药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛 直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险 制造过程复杂，生产费用较大，价格较高,31,注射剂的一般质量要求,无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全,32,注射剂的一般质量要求,渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 pH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） 必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全,33,注射剂生产的风险分析,内源性的影响因素 系统 设备 工艺过程 物料和中间体的质量 外源性的影响因素 人员,34,无菌药品生产的管理要点,防止微生物污染 防止热原或细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确,35,最终灭菌产品无菌保证的主要环节,产品无菌保证,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,包装密封性,灭菌设备,生产环境,设备和生产过程,原料,生产时限,灭菌工艺验证,二次污染,无菌保证管理体系,36,原材料和内包装材料的风险评估,潜在风险:微生物质量缺陷 后果： 可导致产品灭菌前微生物含量失控 产生风险的原因 供应商质量保证不完善 注射用水系统设计或管理不完善,37,原材料和内包装材料的风险评估,管理措施 采购标准控制原辅料微生物限度 供应商均按SOP规定经过严格筛选 每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染 注射用水80以上高速循环 按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素 风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。,38,灭菌前各工序风险评估,潜在风险：灭菌前微生物失控 后果： 超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 原因： 设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当 生产环境和操作人员引入 关键设备偏差 残留微生物在适宜的条件下繁殖,39,灭菌前各工序风险评估,管理措施（监控） 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准 SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性 样品应反映最差情况 年度质量回顾可反映整体状况,40,灭菌前各工序风险评估,管理措施（设备清洁） 计算机管理设备的状态 经验证的CIP和SIP程序 由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期,41,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染） 符合欧盟动态标准的洁净区 备料和配液为C级 灌装为C级背景下的局部A级 压盖为C级 A级下连续微粒监测，C级区每周监测 HVAC系统由计算机控制的恒风量送风 每年2次DOP测试 计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会,42,管理措施（工艺和关键设备偏差） 控制各步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期