脑膜白血病的中枢神经系统损害及治疗进展.ppt

脑膜白血病的中枢神经系统损害及治疗进展,齐鲁医院神经内科 刘淑萍,白血病中枢神经系统(CNS)损害即中枢神经系统白血病(CNSL)是指白血病细胞浸润脑膜、脑实质、脊髓等神经系统并产生临床症状和体征。 CNSL的发病率为14.875% 。 急性白血病(AL)的发病率远较慢性白血病高，AL中又以急性淋巴细胞白血病(ALL)为最高，为20%8O% 。其次为急性髓细胞白血病(AML) 。慢性粒细胞白血病(CML)并发CNSL较为少见 。,病理及发病机制,脑脊液中叶酸盐较血浆高3倍，有利于白血病细胞的生长，故中枢神经系统成为白血病细胞的庇护所及白血病复发的策源地。 白血病细胞浸润血管及在小血管内瘀滞、聚集形成血栓，导致局部脑组织缺血、缺氧。镜下脑膜及脑实质内白血病细胞灶性或弥漫性浸润，白质疏松、水肿、出血灶，神经元变性坏死、神经胶质细胞弥漫性增生。,侵入途径,血源播散：白血病细胞通过表浅蛛网膜、静脉壁内膜移入CNS； 直接播散：颅骨的骨髓细胞通过桥静脉的外膜或硬膜下间隙的神经束迁移到脑膜内； 淋巴途径传播。 血源播散和直接播散是最重要的途径。,临床表现,CNSL多表现为颅内压增高、脑膜刺激征。 CNSL临床表现轻重不一，相当一部分无症状或仅表现为乏力、疲倦、纳差等非特异性症状。 当CNS内白血病细胞增值到1O以上时即可出现临床症状。 CNSL以蛛网膜及硬脑膜浸润最多，分别为82%及78.6 ，其次为脑实质62%、脉络丛42%、颅神经22及脊髓损害。,脑损害-颅内出血,颅内出血 是白血病脑损害的主要表现，尸检率为49.0%51.6%。 颅内出血以脑出血多见，蛛网膜下腔出血次之。 有文献报道蛛网膜下腔出血和硬膜下出血是白血病颅内出血的特征。 血小板减少、高白细胞血症为颅内出血的主要因素。 Nowacki等认为白细胞WBC 100106/L和血小板PLT25109/L是发生颅内出血的临界点。,脑损害-颅内出血,白血病性脑出血的特点是：头痛与意识障碍发生率高；瘫痪等局灶定位体征相对不明显；血压升高不明显，且多为一过性；体温增高较明显；多伴有皮肤黏膜及其他部位出血征象。,脑损害-脑梗死,脑梗死 白血病合并脑梗死临床较少见，远低于脑出血的发生率，国内外仅有少量报道。 可为血管内血栓形成（可能与纤维蛋白原增多，纤维蛋白裂解产物增加等高凝状态及白血病细胞大量淤积有关。） 亦可为栓塞性梗死，栓子有真菌性(多引起出血性梗死)、血栓性、白血病细胞瘤栓等。 某些化疗药物，如长春新碱可通过内分泌机制造成脑梗死样改变 。,脑损害-脑实质浸润,白血病细胞可弥漫浸润脑实质(白质多于灰质)，引起进行性白质脑病。 临床表现为进行性大脑功能障碍，患者有意识变化，语言及视力障碍，上运动神经元瘫，最后出现痴呆。 AML的白血病细胞，亦可在脑实质形成局部肿块，即“绿色瘤”，临床表现类似脑瘤，可有局灶性定位体征。 白血病细胞可浸润颅内特殊结构，出现继发症状，如下丘脑受浸润，可引起嗜睡、食欲亢进，病理性体重增加，尿崩症 等。,脑损害,颅神经损害 以面神经()麻痹最多见。其次为视()、外展()、动眼( )神经。 脑膜浸润常发生在AL中，特别是儿童ALL最为常见。患者多有头痛、呕吐及视乳头水肿等颅内压增高的症状，体检可有脑膜刺激征。,脊髓损害,脊髓损害较少见。白血病细胞浸润脊椎骨造成塌陷，或硬脊膜被浸润压迫脊髓，受压部位出现过敏带，其下方深浅感觉减退或消失，截瘫及大小便障碍等。 硬脊膜外出血引起的脊髓压迫机会较少。供应脊髓的血管因白血病细胞的浸润可以起脊髓内出血，或血管阻塞而引起脊髓水肿、软化。 白血病细胞的脊髓内浸润可出现脱髓鞘性或脊髓炎样表现，亦可有亚急性联合变性样表现。偶尔有肌萎缩侧束硬化症样表现。,眼底病变,约7O的白血病患者有眼底改变，以AML为最常见。 眼底改变常为双侧性，可有： 视乳头水肿； 视网膜呈橙色，血管宽而苍白，呈腊肠样改变，动静脉比例变小。 静脉旁有白血病细胞浸润的白色鞘膜伴行； 视网膜渗血、出血较多见。 视网膜斑点样出血是白血病患者发生颅内出血的先兆 。,辅助检查,腰穿可发现CSF压力增高、细胞数增多、糖减少、蛋白含量增高。CSF细胞形态学检查是诊断CNSL比较敏感的方法，诊断率为82.9%； CNSL患者CSF中2微球蛋白和铁蛋白升高 有病例报道， CNSL患者经抗痨、降颅压、激素冲击治疗后症状体征缓解；以脑膜刺激征为早期唯一体征，脑脊液改变酷似结核性脑膜炎改变。,影像学,弥漫性软脑膜浸润是CNSL常见表现形式，占1O%15%。 CT平扫很难发现脑膜的白血病细胞浸润，阳性者可表现为脑池、脑沟消失，这是软脑膜受侵，渗出所致； 增强扫描表现为脑沟、脑池及硬脑膜明显强化，可呈脑回样或斑片样强化。 软脑膜广泛受侵，脑脊液吸收障碍可出现交通性脑积水，CT表现为脑室系统对称性扩大。,影像学,白血病细胞浸润脑实质较软脑膜少见，占5%。 脑出血时CT平扫表现为进行性、多灶性；出血部位表浅，多位于脑膜(硬脑膜、蛛网膜)和脑叶；出血以渗血为主。 当白血病细胞浸润脑实质形成局部肿块时，CT 平扫表现为等密度或稍高密度影；边界清楚，大小形态不一；大多数病变位于脑的外周或邻近脑室；占位效应不显著；化疗后肿块消失。 MR T1 WI呈等或稍高信号，T2WI呈稍低信号，增强则明显强化。,诊断标准,全国白血病防治研究协作会议制定的CNSL诊断标准： (1)有CNS症状和体征(尤其颅内压增高的症状和体征) (2)有CSF 的改变： 压力增高( 0.02 kPa或200mm H20)。WBC0.01109L。 涂片见到白血病细胞。蛋白450mgL，或潘氏试验(+)。 (3)排除其他原因造成的CNS或CSF相似的改变。,诊断,符合(3)及(2)中任何一项者为可疑CNSL；符合(3)及(2)中涂片见到白血病细胞或任何两项者可诊断CNSL。 无症状，但有CSF改变，可诊断CNSL。,预防及治疗,CNSL发生后治疗效果远不如预防性治疗，且预后差。 目前多采用鞘内注射、全身化疗、头颅或和脊髓放疗3种治疗方法，可单独或联合应用，其中头颅放疗疗效最肯定。,鞘内化疗,(1)鞘内注射化疗 鞘内注射氨甲蝶呤(MTX)(二联)：MTX是目前最常用、效果最肯定的鞘内注射用药。常用MTX 7.512 mgm次，加地塞米松25mg，生理盐水溶解后边稀释边缓慢注射于鞘内，每周12次，共5次，此后每2个月1次，持续2年。 鞘内注射阿糖胞苷(Ara-C)：可作为鞘内注射的二线用药，主要用于MTX无效或对其过敏、AML、高危ALL等患者。可单用或联合(三联)、交替使用Ara-C 3050mgm-2次 )，应用方法及疗程同MTX。,放疗,(2)放疗一般鞘内注射使CSF正常后立即行颅脑放疗，总剂量(根据年龄及病情而定)：1224GY(分1415次，2.53周内完成。放疗间歇期为8周，放疗过程中，鞘内注射继续。必要时加用脊髓放疗(612GY)。 因白血病患者放疗可并发第二肿瘤，故放疗仅用于高危患者和鞘注不理想的患者。目前多主张低剂量颅脑放射治疗，通常认为最佳控制量和治疗量发生最小不良反应剂量点在18GY。 有条件者可应用三维适形放疗，可更加准确对整个脑膜放疗。,全身化疗,(3)全身用药 由于血脑屏障的存在，常规剂量的全身用药多不能在CSF中达到足够的药物浓度，无法发挥预防和治疗CNSL的作用。故应使用易透过血脑屏障的药物，并采用高剂量给药。 MTX是目前最常用的全身用药。采用中剂量(5001 500 mgm )或高剂量(15002500 mgm )。,全身化疗,中、高剂量Ara-C亦是常用有效的全身用药。 常规剂量左旋门冬酰胺酶(As