ICHGCP(E6)R2--1.doc

编者语：ICH于2016年11月9日发布了新版GCP E6(R2)，该指导原则是自1996年5月制定以来的首次修订，修订目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中采用更加先进和高效的方法，如计算机化系统、基于风险的质量管理体系和中心化监查等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。新版ICH-GCP未对原版进行结构和文字的修改，而是采用了补充条款的形式，共增加条款26条，涉及总则、名词解释、GCP原则、研究者的职责、申办者的职责和临床试验保存文件等8个章节。这其中的第一部分术语，一共65个，相较于96版新增了3个，分别是Certified Copy(核证副本)、Monitoring Plan(监查计划)、Validation of Computerized Systems(计算机系统验证)，这三个新增的术语也是直接反映出临床试验新的要求。那么这新增的条款具体有哪些内容？新增的术语如何定义？新版GCP具体有什么要求？本期课程非常荣幸邀请到临床试验资深人士-希米科（北京）医药科技公司董事总经理李宾老师带领大家一起对新版ICH-GCP做深入解读。以下内容为本次课程精华汇总，欢迎阅读！（本篇笔记根据录音整理而成，未经研师审阅，完整视频可以前往金玉良研服务号观看）大家好！今天借金玉良研这个平台向大家介绍一下新版ICH-GCP E6。很多人都知道临床试验操作要遵守GCP，但是如果违反GCP了，具体违反了哪一条，可能说不清楚，所以，了解GCP的基本知识是非常重要的。今天主要和大家回顾一下ICH-GCP E6(R2)前两个部分：Introduction和Glossary。Introduction是对GCP定义的介绍，GCP是一个国际性的伦理和科学的标准，对于临床试验的设计、执行、记录和报告起到指导的作用。ICH是由三方组成，分别是美国、欧盟和日本。ICH-GCP R1从1996年到现在已经有20年，在这20年中基本没什么变化。但是随着科技的发展，一些新技术的应用，比如EDC，推动了GCP的发展。这次GCP的更新，主要是在两个方面，一个是把风险管理的内容增加进去了，这部分内容实际与ICH Q9质量风险管理是相对应的；另一个方面是增加了中心化监查的内容，也称为远程监查，这部分内容与美国FDA2013年1月颁布的Risk-based Approach Clinical Trial Monitoring指导原则相对应。ICH-GCP应该和其它的指导原则一起参考阅读，比如E2A(临床安全数据管理)，E3(临床研究总结报告)等。对于CRA来说，ICH E2关于严重不良事件报告的内容也是必读的。下面我们重点介绍一下Glossary部分，也就是名词解释。96版的ICH-GCP一共有62个名词解释，新版的GCP增加了3个，一共有65个名词解释。在学习GCP的时候，希望大家记住一些数字，这样对GCP才有完整的概念。对于CRA来说，GCP中每一个字每一个内容都要读到，这是将来个人提升的基础。比如GCP中有65个名词，8个章节，13条基本原则，8个章节各是什么，都要很清楚。ADR（药物不良反应）和AE是有区别的。AE是临床试验过程中发生的不良医学事件，不一定和研究用药有关。ADR是和研究药物有关的，这种相关性不能被排除。如果相关性不能完全被排除，就是相关的。不同方案中，对于ADR和研究药物相关性有不同的判定方法，有五分法（相关，可能相关，可疑相关，可能无关，无关），有四分法（相关，可能相关，可能无关，无关），还有二分法（相关，无关）。ADR分上市前和上市后。上市前ADR，是指在任何剂量下发生的与研究药物相关的不良事件，比如III期试验，规定剂量10mg，但是受试者服用了50mg，出现腹痛，就是ADR。如果是上市后药物，规定剂量10mg，病人服用了50mg出现腹痛，认定为服药过量，而不是ADR。所以上市后药物，ADR是指在正常剂量下出现的不良反应。上市前临床研究，重点报的是AE，根据相关性判断来区分是不是ADR。如果是和研究药物无关的AE，对药物的安全性是没有影响的。上市后临床研究主要收集ADR。AE主要是指上市前临床研究中发生的任何不良医学事件，无论是否和研究药物相关，都要报告，避免漏报。Audit有两个特点，一个是系统的检查；第二个特点是独立的，意思是稽查团队要独立于项目执行团队之外。所以稽查人员不应该由项目总监或项目经理领导，可以是由项目总监或项目经理领导的QC人员。在临床试验中，标准性的东西有四个：Protocol，Sop，GCP以及法规，所以稽查也是根据这四个方面去查。Audit Trail，指的是稽查轨迹，注意不是audit trial，没有audit trial这个概念。稽查轨迹，是重现一个事件的过程。纸质文件，如果有修改，要签名签日期，这也是稽查轨迹。EDC中自动会显示稽查轨迹。盲法，有的叫做blinding有的叫masking，二者是意思相同，没有区别。但是有的项目是眼科的项目，为避免文字歧义，用masking。Clinical Trial和Clinical Study意思是相同的，没有区别，只是叫法不同而已。临床试验总结报告，在临床试验过程中，用Clinical Study Report（CSR）比较多。临床试验报告的内容和框架在ICH E3中有详细的说明。Compliance，依从性，是指对方案、SOP，GCP以及法律法规的依从。Confidentiality，保密性，包括两个方面，一个是申办者对研究者的隐私保密，另一个是受试者隐私的保密。对于多中心临床研究，需要协调委员会（Coordinating Committee）来协调。协调委员会在不同的研究里面有不同的定义，有的称之为临床试验指导委员会，在临床试验中起指导作用。Coordinating和coordinator，是不同的，coordinating级别相对很高，一般指协调委员会中的PI，对所有参与临床研究的研究者有管理和协调的作用；Coordinator指的是一线执行人员。直接路径，要允许监查员检查，分析，验证和再产生记录和报告。在临床试验过程中，比如做中心筛选访视时，要和研究者签署原始资料的同意书，里面包含direct access的内容。监查员、稽查员或官方检查人员，能直接看到研究者的原始记录。如果研究者不同意这一点，就不能筛选这家中心。但是，要注意一点，能直接看原始记录的前提是要保护受试者的隐私权。对于受试者的隐私，有些CRA可能会有误解，认为受试者签署了ICF，就可以随意看受试者的医疗信息，这是不对的。尤其是其他患者的隐私权也要保护。Documentation指的是记录，“没有记录就没有发生”。监查也好，稽查也好，过程是没法去检查，只有通过documentation来发现一些问题。在美国做临床研究的时候，监查时发现文件缺失，与研究者沟通后，研究者进行记录说明，那就可以被认为这就是真实情况。如果过了一段时间才去发现这个问题再去补充，真实性就会被大打折扣。必要文件，会在第八章节详细讲到。必要文件组成：两个文件夹，一个是临床试验总文件夹，另外一个各site的文件夹。哪些文件是必要文件呢？个人建议，临床试验中产生的文件都要先保留，避免遗漏或丢失文件。GCP概念中两大块内容：数据的真实、准确、完整和受试者权益、隐私的保护。其中最重要的就是受试者权益、隐私的保护，这也是GCP的核心内容。所以，临床试验中如果出现与受试者保护相关的问题，都是严重问题。IDMC，独立的数据监查委员会。IDMC在中国可能很少有提到。IDMC有个特点，就是由研究之外的人员组成。IDMC在中心进行数据分析，包括数据安全性、关键性指标等，向申办方建议是否继续、修改或终止一项研究。很多CRA对于法定代表人和独立见证人的区别不清楚。法定代表人是可以代表受试者签署知情同意书，独立见证人是在受试者或受试者法定代表人不识字的情况下来见证整个知情同意的过程。哪些情况要用到见证人？医院的工作人员是否可以作为见证人？见证人是指独立于研究之外的，没有说独立于医院或科室之外，但是要不受研究人员影响。比如同一个医院的护士，只要独立于试验之外，不受研究者影响，是可以作为见证人。独立伦理委员会，有两个特点。第一个是相对独立性，完全独立的是没有的，比如美国的伦理委员会应该向FDA及健康管理部门备案；第二个，具有民间机构的特点，有权批准或不批准临床试验，不会被追究法律责任。Inspection，是指药监当局组织的检查，在我国，比如“722”风暴，就是inspection。Institution指的机构，我国有药物临床试验机构，在国外，也有机构，临床试验经伦理委员会批准后，还需经机构批准。国内国外机构有一些不同，国内机构要做培训和质量控制，国外的机构主要是对试验进行授权。IRB，伦理委员会。在美国，伦理委员会被称为IRB，在加拿大和欧盟，叫IEC。要注意IRB和IEC的缩写。研究用药，常见缩写是IP。上市前研究，药品没有上市，所以不能叫medicine或drug。研究者一般是由医学背景的医生来承担，没有医学背景的可以做sub-investigator。Investigator和principal investigator其实是一个人，下一级的研究者就是sub-investigator。一个中心只能有一个principal investigator。但是一个principal investigator可以管两个中心。研究者手册，主要是针对上市前临床试验的文件，涵盖了药品的相关信息。后面章节会详细讲到。法定代表人，是可以代替受试者签署ICF的人。比如儿童、无行为能力的人，由法定代表人来代替签署ICF。但是在一切可能情况下，都应该由受试者本人来签署。比如十几岁的未成年，如果本人坚决反对参加临床试验，即使法定代表人签署，也无效。还有昏迷的病人，在昏迷的时候，法定代表人签署ICF，受试者清醒后，还需要征求他本人的意见，再次签署ICF。多中心临床试验设计，可以减小中心间因研究团队执行造成的数据偏移。方案增补，在国外新药研究中，会经常发生。方案一增补，知情同意书修正，ICF重新签署，会产生很多的工作量。所有的方案增补都需要伦理委员会的批准。QC，主要关注所有操作的具体过程，QA是整体质量的把控。CRA的监查就是QC的过程，但是也是QA的一部分。随机和盲法是相辅相承的，如果没有盲法，很难做到真正的随机，因为随机的目的是让受试者无选择性的进入其中一个治疗组。但是如果没有盲法，受试者已经知道哪一组治疗效果比较好，假如随机到不好的一组，就很可能退出。但是上市后研究，随机和盲法也不一定在一起同时设计。严重不良事件，在GCP中要满足五个条件，在ICH E2中要满足六个条件。GCP中五个条件是：导致死亡，危及生命，导致住院或住院时间延长，致残，至畸。ICH E2中还有一点是严重的医学事件，这是以研究者的判断为主。我国严重不良事件要求在获知后的24小时报告给CFDA省局，伦理委员会，申办方。国外的，要求SUSAR（可疑的非预期的严重不良反应）进行快速报告。一般的SUSAR要求15天内报告，死亡或危及生命的要求在7天内报告。SAE在全世界都有一个24小时报告的说法。在美国，一旦发现有SAE，要求在24小时候内报告给CRO公司的药物安全性部门，药物安全性部门会对资料进行审核，然后出query。研究者报告需要收集四个信息：受试者姓名，药品名称，事件名称，报告人，24小时内要把这些信息进行报告，其它信息暂时可不报。药物安全性部门后期会由研究者提供更多相信的信息，最后形成完整的报告。最后报告中SAE的名称应该是一个诊断，而不是症状。Memoranda也可以作为原始文件，类似于note to file，就是把发生的事情记录下来，对过程做解释说明。ICH-GCP强调的是，最初的记录被称为原始记录。比如，研究者没有将受试者的信息记录在纸上，而是输入到电脑中，电脑中的这个文件其实也算原始文件，但是这个在我们国家是不被认可的。Sponsor-investigator，是指由研究者发起的临床研究，比如医院的研究者发起的。临床试验中，对于参与临床试验的病人，一般不叫患者，而是叫受试者。但是知情同意书中还是称为病人或患者，因为ICF是给病人或患者看的，其它文件中就是受试者。受试者鉴认代码表，是临床试验中很重要的一个文件，只能放在研究中心，上面有受试者的身份信息以及唯一的识别码。在国外，受试者鉴认代码表只需要受试者姓名即可，在我国，还需要收集受试者身份证号，有的还要求记录受试者手机号。非预期的药物不良反应，是指在研究者手册中没有提到的药物不良反应。有的非预期的药物不良反应也是和SUSAR一样需要快速报告。弱势群体，比如研究者的学生，军队里面的军人，或者是疫苗试验选用偏远地区人群等等。有的试验规定，参与临床试验的研究人员家属是不能参加试验的，可能会认为家属是弱势群体。ICH-GCP E6(R2)中新增了三个术语：Certified Copy，Monitoring Plan，Validation of Computerized Systems。Certified Copy，认证后的复印件，比如HIS系统中的电子病历打印成纸质的，研究者签字，CRA做SDV按照纸质病历去做。还有心电图打出来的报告是热敏纸，复印后研究者签字，也属于certified copy。另外，中心实验室报告传真到研究中心，研究者签字保存，也是属于certified copy。监查计划，后面有专门章节提到。现在监查计划在ICH-GCP中有要求，在稽查时如果发现监查计划有问题，那就可能是个finding。所以，监查计划，一定要按照ICH-GCP中的要求去写。计算机系统验证，对计算机系统进行验证和记录，以确保计算机系统能满足临床研究的要求，这种验证必须保证计算机系统性能的准确、可靠、稳定。这种验证包括自系统设计到系统停用，或系统转换的整个过程的验证。互动答疑荟萃：Q1：CRA不小心打开了非项目组内受试者的病历，且有稽查轨迹，那么这种问题怎么处理呢，CRA写声明吗？怎么保护隐私呢？怎么保证CRC或CRA只看了试验允许的病历？A：在美国出现这种情况，CRA可能需要赔偿。整个过程需要记录，还要有预防改正措施，同时对相关人员进行培训。Q2