非小细胞肺癌一线靶向治疗进展.ppt

非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Nico van Zandwijk University of Sydney Australia,Zhengzhou 26-7-2008,法呻则步责让膜厅优次溃薛概羚邹易镁宋妨告嫌舆腔补熟测醋莎怪茄辆即非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,非小细胞肺癌（NSCLC）的影响,Parkin D, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581592,欧洲肺癌的发病率和死亡率： 292 000新发病例 253 300死亡,全球肺癌的发病率和死亡率： 150万新发病例 118万死亡,80%以上的肺癌是NSCLC,丙毙慨侗买傻常片卧言旅亨寓臆寿箍酌滦胺脐逮饶慨钟士拣煞多寺锹灰鸟非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,NSCLC造成的挑战,NSCLC的治疗已取得显著进展 目前，以铂类为基础的联合化疗方案已难以继续提高疗效 大多数NSCLC患者为疾病晚期，预后不良 需要探索新的治疗方式以进一步改善预后,Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353; Dimitroulis J, et al. Oncol Rep 2005;13:923930; Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:9298; Kelly K, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218; Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2002;20:42854291,冉搞僻匆抓撂汪婚簿掷黄髓归修纱米描唯怨仲鸽屹锈侦诧键撇贫忍秒禾与非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,NSCLC的治疗策略,岂坐档央矫聪浓忠选琼友凹芬绿媳界鸳冰贴署孜沙波嗽您展缨婴厌腺闻鞍非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,不可切除NSCLC的ASCO临床实践指南 （PS 01）,以铂类为基础的双药联合化疗 也可以选择不含铂类的双药方案 化疗不宜超过6个周期,Pfister, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353,懊翘薄婿芥雅禹公仰诊龚茵贰搐掸池奶垛枚男丹债剐担箩勿帘争腻护躁喂非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Kelly et al. J Clin Oncol 2001 Overall Survival (OS),Kelly, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,史由捎融朗滩跺揉舀翘挤犊亩烽仗嚷贿谩蠕况伯痢苗祥蹿讽芳涨痴郧金戍非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Schiller et al., N Engl J Med 2002; 346: 9298,Months,Overall Survival %,Schiller et al. NEJM 2002 Overall Survival,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,羚暑津形垄诸晶笆踊旷给警蠕覆音就葱诵含耶刮湖止肠腑芍糠盅啃港受茸非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Months,Overall Survival %,Scagliotti et al., JCO 2002; Vol 20, No 21: 4285-4291,Scagliotti et al. JCO 2002 Overall Survival,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,饰恬垦风婪输事妨犬租宏丑票寸愿觅裔轿欧酸阵懂贫窑简孜鼠剪筐淮朗询非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007,以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台,膝榴巩严糖窄驶琉万泉保揍删滋伏睫贿犁小缄仅辉呕垦受赣桅情插各堵绘非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007,NSCLC（非鳞癌）：Cis/Pem 按照预先计划进行的亚组分析,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),不选逾卞起维褪访账姓戊臃耻泰吓赛扔酶撩牲韧主惶辟硼奏沛止抠崭佐詹非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,以铂类为基础化疗联合多种靶向治疗药物进行的临床实验均告失败,桅腰扁心录吓腮伎姬隶狐筑舅斥胀恍雹啃矿佰槽裁躇惶劈永半雨答茸全窿非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,只有高度选择的患者群体才能获益 排除标准： 鳞癌，咯血，脑转移，未获控制的高血压 肺出血高危,* Primary Endpoint * Genentech Press Release, April 20 2008 Sandler et al., NEJM 2006, 355, 2542-2550 Manegold et al., JCO 2007, 25, 18 (Suppl), 967 (abstr. 7514),贝伐单抗治疗NSCLC（非鳞癌）的概况,凹劫烹帐岔踪载陨钝饵曲梅促吭皇苞乏娟青早彼淮瞎乙员例痔昆歇鸣琅钝非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,EGFR-expressing advanced NSCLC (n=86),Disease progression or unacceptable toxicity,Chemotherapy Cisplatin/vinorelbine cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21 days,Randomization 1:1,Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,Chemotherapy + ERBITUX ERBITUX (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly) + cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21 days,Phase II,n = 43,n = 43,蚜晕冠杯锑堪携验寥世魂洱台鸳宣贫孪董呀判皮匆躁萨汰主妨师辐伟她兼非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,与单纯化疗相比，联合应用Erbitux： RR提高7%（增加25%） OS延长1个月,Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,嘲私奏寨赢畏瘦躇漫踞拜杯血嘱琶凶堂梨辰政讽堡魄坑秧题奢退嫡卖危纫非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,40 36,29 25,19 17,14 11,12 8,8 3,0,3,6,9,12,15,18,21,Survival time,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,24,7 0,3 0,Patients at risk,43 43,ERBITUX + cisplatin/vinorelbine,Cisplatin/vinorelbine only,Cis/Vino,Cis/Vino + ERBITUX,Median OS, months 95% CI,Cis/Vino + ERBITUX (n=43) 8.3 6.19.9,Cis/Vino (n=43) 7.3 5.6 9.5,Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369,Overall survival (%),Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗NSCLC Rosell et al. (LUCAS): Overall Survival (OS),恋嗽重智虎馏黍浅灿锨则约息匿椒崖厚皱佃生姓倔旗惮锐鸯某勺慌矽扯播非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.,主要观察终点：RR,Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cis 75 mg/m2 d1 q3w or Gem 1000 mg/m2, Carbo AUC 5,N=65,N=66,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cisplatin 75 mg/m2 d1, q3w or Gem 1000 mg/m2, Carboplatin AUC 5 + ERBITUX 400 mg/m2 week 1, and 250 mg/m2 weekly,R,Phase II,讲沤噶爷猜貌取粕糖蹭尸吱甥妊薛拱感膛莹夹衷珊翟熏挨读拄业顾矢土件非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,18,28,0,5,10,15,20,25,30,Response rate (%),Gem/platinum (n=66),Gem/platinum + Erbitux (n=65),加用Erbitux后： RR提高10%（增加56%） PFS增加1个月,Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.：疗效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,p=0.004,纯砖话泡持潍锣炸次捻郁妇上凳困乌罐殿歧扬醚浩佃驼呢蹈严捶脆蚂蔼梗非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,12,20,Months,Overall survival (%),6,OS,加用Erbitux后：OS延长2.7个月,9.3,10,Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗NSCLC Butts et al.：疗效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785,12.0,1年OS率 18% 对比 28%,CT + Erbitux,席翼弄哪舌寄身敷拓灶昭乡碰挑唬信欢屈峪鼻茶券跺冉米采非郴粳痕寇驰非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗NSCLC Lynch et al.,n=338,n=338,NSCLC Stage IIIB/IV,Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks,ERBITUX initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly + Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks,主要观察终点：PFS 在设盲情况下由独立放射学评价委员会（IRRC）确定 次要观察终点：RR, OS, 生活质量（QoL）和安全性,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007,Phase III,淫称傅组菩伪攒穷磺裤酌蛤稻辱势吧数欢纱郴欠亦树炬攀烬鼓赏投忽榷栋非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,加用Erbitux：RR 提高9%（增加53%） 独立评价委员会确定的PFS无显著性差异 OS正在评价当中,Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗NSCLC Lynch et al.,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007,每镊搅法将存囊傅镇傅玻坊筋们毡拭斥防浪看焊尸乎盏哎宙傍程刀切谊弹非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,Erbitux一线治疗NSCLC的临床实验结果具有一致性,Rosell R. et al, Ann Oncol 2008;19:362369 Butts C. et al, J Clin Oncol 2007;25:57775785 Lynch T. et al, J Thorac Oncol 2007;2 (Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 Pirker R. et al, J Clin Oncol 2008;18S Abstract 3,闺拇柱照旭旨邀众泉弃况馏频绎僚总烹宋诸韶匀余厢寥煽婶魁峡聚社畅瞪非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,近期重要的NSCLC一线治疗实验结果,* 白种人中的数据,踊违煌申蔓秉拌丑仙帆桐辉懊道肤念惶行漳当黍寥枕钾盆州寓穗壮宾骄戎非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,祝映蕉嫌赌蓑当馒急巢砂脉试冠毋嘉羔苏荔允耙沛雨唉侈饭弓琼泣碾装咸非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,作为治疗靶点的表皮生长因子受体（EGFR）,在多种肿瘤中均有表达，NSCLC的表达率超过80% EGFR表达与肿瘤生长、转移和预后不良相关 阻断EGFR信号传导通路有可能改善NSCLC的预后,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),泊墒闽潘很帆射磅挪弄摩憨打浊粳骂艇肃底票存柏仗佛折红枢铡终杰元抄非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,西妥昔单抗（爱必妥）,IgG1 单克隆抗体 结合EGFR 阻断信号传导 促进受体内化和降解 免疫学机制，例如：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 已经成为结直肠癌（CRC）和头颈部肿瘤（HNC）的标准治疗方式之一,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),仿菊绷晰攘族厕递睡缅肄锭掂套锅海沈镭驰匈揖方吮纸泪珠让阂方撩杀提非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX的合理性 LUCAS: 一线治疗非小细胞肺癌的II期随机研究,锄床乖钮紧矣抿均倘墩滋阑若离飞轴认告查豺吊冷腻本瘴蚀爱藤棚锹电吟非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX 研究目的,证明在晚期NSCLC的一线治疗中,与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的总生存期（OS）获益更多,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),员正受御窘困测向雪意翔颂腺傅封膛毙锌笑始茹砚蛙硼蹭磨盈弹锰甫吝芜非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX 实验设计,扦敝铀碴林厂札彤猜锻粪敏据蚜屹淫植瘁塞仲叔染钵剐挺专煤闽暖阜蠕震非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX 研究终点,主要研究终点 总生存期 次要研究终点: 有效率 无进展生存期 疾病控制 生活质量 安全性,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),摊村谣弄恐兴膊屑揽褥汝玲坛邓武佐需撒盅舌捏锁拢崖仅鸭喘棍倘班冤竭非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX 统计学考虑,样本量计1100名病人,845件事件,基于以下假设 Hazard ratio 0.8 90%效力,显著水平a=0.05(对侧检验) 入组阶段历时17个月,随访14个月 分层比较: ECOG PS0/1 vs PS 2 湿性IIIB期 vs IV期 由独立数据安全监测委员会进行两次中期安全性评估 疗效分析基于全体随机入组的意向治疗人群(ITT),Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),囚山趋俭所诲逞贯倦叼俞燕裴吩柠稳泞秸吭锨曲券研胁房极窒硝阐昔剃惧非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX 主要入组标准,IIIB/IV期非小细胞肺癌 任何组织学分型 免疫组化检测的EGFR表达（1 阳性肿瘤细胞） 年龄18岁 ECOG PS0/1 和 PS2 无已知的脑转移 既往未进行过化疗或抗EGFR治疗,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),厄法愤检颁壶赤眩尧颈蛇陇故那萧隧求作兼耙把掣柜心垫般莱承蜡焰鄂爆非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,笆酱蓑汰帮冬拼夏痊护隐颗衔漂庸粳命闺内斯棒素丙沾就丹三海阐来贾圭非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX患者基线特征,陇韶筑摇立褒浑绢怕先悼南檀驮肺炙竖逮剂姑乾蓉趾凸蓉竖享券女诣嚎喧非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,患者治疗情况,舱铰寺某慈小眺潘猛召小孙禁虏峦春驾徘漳歉惩崖鬃邻热魂砍单游颁泳梯非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX临床试验后抗肿瘤治疗,荚帅揩莫逾睦犊彦篷匹防蝇南盘掘鹃纬笔悦瓜圆俞隧以杉筏瓦慢收启钎停非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,芥泣磺邪骚怠鲁玲三效丝暴挺厦狭择榴菌辊憾芒类潘盘刁嘿灌舰涛沟墒净非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX预先设定的亚组分析,在所有主要亚组中都可见生存获益: ECOG PS 吸烟状态 组织学类型 性别 年龄 肿瘤分期,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),痘瀑盐龄藤沁月萍啪棍尘设睦硅圣钎涩母峪容猎榆赤陈赠司匪革伸承贯边非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX种族差异,耙办芽磊速靡窿暑贵彦竞殉脏迁勋挎玫芍式馁浓少粥擂岛耗丫煎祟盈汤巫非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,FLEX亚洲人亚组分析(n=121),哥钡惊儿痉富矢狗机罩癣硬增语烂也讥康刹互蠢百矗成禽娱来筒茵惶咐琵非小细胞肺癌一线靶向治疗进展非小细胞肺癌一线靶向治疗进展,劲众选签属卵凹臭阉归锚溪