β内酰胺酶抑制剂.ppt

,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶,病原菌质粒传递产生-内酰胺酶，致使一些药物-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂是一类-内酰胺类药物，可与-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。,制剂分类,按作用分为三类： （1）可逆的竞争性抑制剂，如邻氯西林、双氯西林等； （2）不可逆的竞争性抑制剂，既与-内酰胺竞争酶的活性部位，又与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性，如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非竞争性抑制剂，不与-内酰胺竞争酶的催化活性部位，而在远离此部位的适当部位与酶结合，使酶变态而丧失作用，如甲氧西林等。,不可逆的竞争性抑制剂,已用于临床的品种包括: 舒巴坦（sulbactam） 克拉维酸（clavulanic acid） 他唑巴坦（tazobactam） 都属于不可逆的自杀性-内酰胺酶抑制剂。,克拉维酸,又名棒酸，属于氧青霉烷类,青霉素类,理化性质,链霉菌的代谢产物，为-内酰胺酶的有效抑制剂，具有抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性 理化性质： 系不稳定的油状物 克拉维酸钾为针状结晶，易溶于水。 其钠盐为羽毛状结晶(丙酮水溶液)，带4分子结晶水，mp.68。,结构特点及抗菌特点,结构中含有-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。,抗菌作用,克拉维酸为广谱-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱的抗菌活性，但却是很多-内酰胺酶的强力抑制剂，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。,不良反应,克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过敏者不宜应用。,常用的复方制剂,注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 注射用替卡西林钠克拉维酸钾,舒巴坦,属于半合成青霉烷砜类，是用于临床的第二种-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。,理化性质,外观：白色或类白色结晶 熔点：146oC151oC 溶解性：易溶于水和甲醇,醋酸乙酯,药理作用,不可逆的、竞争性-内酰胺酶抑制剂，通过竞争-内酰胺酶的活性部位而发挥抑酶作用。由于舒巴坦抑酶作用随时间延长而增强，所以也被称为进行性抑制剂。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可单独用于淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染。,临床应用,单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效,不良反应,可能引起过敏反应：皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘,心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.,相互作用,(1)丙磺舒可减少舒巴坦和氨苄西林经肾的排泄，所以与后两者合用时将增高和延长舒巴坦和氨苄西林血药浓度。 (2)别嘌醇与氨苄西林合用可使皮疹反应发生率增高。,注意事项,(1)交叉过敏反应：舒巴坦禁用于对青霉类抗生素过敏者。 (2)舒巴坦可透过胎盘到达胎儿，母乳中亦含有本品，对于孕妇及哺乳期妇女应慎用 (3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，本品一般不用于此病患者。,常用的复方制剂,注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 注射用美洛西林钠舒巴坦钠 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠 注射用哌拉西林钠舒巴坦钠 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠,他唑巴坦,舒巴坦衍生物，自身只有弱的抗菌活性，但抑酶谱广，能抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的-内酰胺酶，对染色体介导的型酶也有效。,理化性质,本品为白色或类白色粉末，无臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇、丙酮、乙醇中溶解，在水中微溶。,药物相互作用,丙磺舒：与本品联合应用，可以使用他唑巴坦半衰期延长。 本品不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血制品及水解蛋白液。,不良反应,皮肤反应：如皮疹、瘙痒等。 消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。 局部反应：注射部位刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎和水肿等。 其他反应：鼻炎、呼吸困难等。,常用的复方制剂,注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠,三种抑制剂的比较,舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似（均能有效抑制细菌产生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略强。他唑巴坦，对染色体介导的型酶也有效，抑酶谱比克拉维酸和舒巴坦都要广。 抑酶作用强度为：他唑巴坦舒巴坦克拉维酸。 诱导细菌产生酶的作用：他唑巴坦舒巴坦克拉维酸。 他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的-内酰胺酶抑制剂。,为什么氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类 可干扰青霉素的活性？,氯霉素、红霉素、四环素类都是通过阻碍细菌蛋白质的合成而达到抑菌作用，属于速效抑菌剂。由于速效抑菌药使细菌迅速处于静止状态，导致青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。 磺胺类通过抑制二氢蝶酸合成酶，干扰叶酸的代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成，从而发挥抗菌作用，属于慢效抑菌剂，同理也会使青霉素的疗效降低。,丙磺舒药理,（1）抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的