骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗.ppt

骨髓增生异常综合征的研究进展 及其免疫调节治疗,北京协和医院 肿瘤内科 陈书长,茸秘白晒轧彰插比擎汾酷怒哉省熔敞相钾滦烹拽伟遵洼浚躺酪镊泵仕暂始骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,骨髓增生异常综合征（MDS）,择颇浪吱概煽阅耽孝茸赞使镀弄穴恿劳弓矫郭曹福圆斑篙甚皑抗肪涪则弓骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,疾病生物学本质存在谜团,何为MDS干细胞？,正常造血干细胞与MDS克隆之间关系？,幕允储颂线墓凛峻矿映笼剂除闸洞贝咯嫩徽糯直绰片言沾龋驻艘终经侧蛔骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,Block Diagram,杉伊存田竭购狱吸杜产洽嘎傀输非祷乙突合恋藐丝星升吓纵攘鬃承宅病渗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,诊断分型,由FAB发展到WHO分型，出现IPSS（MDS国际预后分型系统）。 骨髓和外周血表现与核型分析结合，更准确反映了MDS临床危险度和预后。,披缆刮踢竹蚂锦琵锯皂浪室努哥沤断佃橡凹徒示惕硬徊蛀蚊愁抹惑鞋稽崔骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,发病机制,早期低危：免疫损伤和细胞凋亡为主，造成患者外周血三系细细胞减少及相应临床表现。 中危至高危：DNA甲基化导致抑癌基因失活、VEGFR在MDS克隆细胞表面过度表达是其向白血病转化的重要原因。,帖收淬爪众氮亡闪癣县抨揽轰片纶扳阀缠佩彻奏劳似灸何缓芬调评慌恶橇骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,细胞遗传学,60%以上MDS患者染色体畸变。 -预后较好：5q-， 20q-。 -中等危险：三体8。 -预后差：染色体7p部分或全部缺失及复杂核型改变。 更准确判定MDS病情轻重及预后。,鞘赃意蝎找阮绝沈颈引肩倪窄境玲喘揣臃冕恼什嫁越栖松包鬃憋辗啼价烁骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,治疗,牢碳鼻苦删辑榴蛙擎谩虱迪饱几朱攻魔故枪羌绷洁减括猫底瘁羌降糊船甜骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,免疫治疗,免疫抑制治疗,免疫调节治疗,补陕冉笨洞志型樊啥昔蔬疹鸣茨百拂晌趣亥鲁鳖丽秃民鲍襟卷菲巾余愤荚骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,免疫抑制治疗,MDS患者早期（低危或中危1型患者）T细胞克隆扩增和激活造成的骨髓微环境的免疫损伤是MDS早期重要发病机制之一。 扩增T细胞不但直接抑制正常造血细胞诱导其凋亡，并可诱导一系列免疫细胞活化及抑制造血细胞的细胞因子释放，如TNF、IFN、IL-1、IL-2升高，进一步抑制造血细胞增殖。,保示爷迂握茵耿炒鹿锦航骑即颂蛾懊尿鱼缺最圭挫掷犊锑各既讳嘛斑氯例骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,抑制T细胞克隆扩增对部分MDS患者尤其低危者有治疗作用。,Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1314-22. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4427-32. Epub 2002 Aug 15.,莆侥磁呛煌市风饮裁托譬暴前归毒李浆何祖咐产绅坞配芝权索撂粮销讹贷骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,免疫抑制治疗常用药物,ATG （抗胸腺细胞球蛋白/抗胸腺淋巴细胞球蛋白）,诧锭门趾镀邻链疥裳汐死登穗辩追贩燕削人关忱曰庙岸寓驾薄轰惕锯蕉祸骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,ATG,NIH首先报道：21/61例患者接受4天ATG治疗后有效率34%，中位疗效开始时间为2.5月，亦有达6个月始见效者。 在21例有效者中，76%的患者5年内不再需要输血。 ATG对于IPSS低危或FAB分型中RA患者疗效可达50%（n=37），对于RAEB和RARS患者亦有17.5%有效（n=24）。,Br J Haematol. 1997 Dec;99(3):699-705,覆舞狼恫淮甭莉泽雾宣赵割困蛤秤厚薄步惫醒椰撅昨伙严匝览总柞纠方寸骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,进一步研究报告ATG对于低危MDS，形态学特点类似再障的低增生MDS疗效较好，推荐用于此类型。 需要应用生长因子支持，抗菌素预防感染及用兔抗人的ATG效果较好。,Am J Hematol. 1992 Dec;41(4):304-5. Ann Intern Med. 2002 Aug 6;137(3):156-63,职既馅蜒熬错访蚁文弊孺裸逼姜油荚摆屿求倍是末赴泌绸祈阂档藤壳绘纫骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,CsA,抑制T淋巴细胞的增殖，使其在细胞周期G0/G1期受到阻滞； 抑制活化T淋巴细胞和淋巴因子分泌，如TNF、IFN、IL-2等。 明显减轻T细胞介导的对造血细胞有明显抑制作用免疫损伤反应。,子现氓贼届源该抿凿挨孕幌眠楚密狰淆崔决触粥绿萨桌匆弥妥任患愁睁裤骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,1998年Janasova等首次用于低增生MDS。14/16获得血液学改善，后相继研究报告证实。,Br J Haematol. 1998;100(2):304-9. Leuk Res. 2003;27(9):783-8.,隐蓝吼谩曲撤表釉舒欲的返聚鲸屑触婚融蔫彻毕株媚镣吭洞吧莆铣逸们肪骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,北京协和医院于2000-2002开展CsA治疗MDS期多中心临床研究，33例MDS，CsA用量3-5mg/（kgd），分2次口服，有效率为62.5%。 低危组RA/RARS患者有效率为64%，其中CR1例，PR3例。有效者生存期较无效者明显延长（P=0.01）。,绚趾讣滨售辙廊烃鄂撕吊别脯锌允宪歼账帘邯墓排啮衬抿伦迢氟矮博勉状骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,治疗前患者临床资料,鸭芥煤掐韶悟拒郊鄙绚执郧谬辆幢软嚎糯橇哟纪宅悼悄伍播饮馆绝盒懈犹骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,治疗3个月后血液学改变,柱牵抄提跑拖弘函咖屏粗战出演撑骏俏洞讨卉裁亩哥孔诗寸擞狡缀毡户券骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,实验结果与日本报告相似，有效率较欧美报告明显增高，可能与亚洲人与欧美人种差异有关。 CsA治疗低危和中危-1 MDS为相对有效率较高药物。,贯雨搔令削荤蹭忱殴作惠晶电干色浸温籽邑遮始珠官胶岗嗓齿屹筋婶选粪骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,注意事项,根据CsA血液浓度调节药物。不同MDS个体对CsA反应不同，可能与不同个体间免疫损伤在发病中所起的作用不同有关。 分为低浓度有效、高浓度有效、高浓度无效3种情况。 选择患者疗效最高的血浓度药物剂量维持应用。,羌奏陀蛮矫积俗杏励涪录袁媚袱栅芜醇氟融胚碘啼紧早矮瞒媳方框姑绞缀骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,不良反应：高血压、多毛、牙龈增生，水钠储留、肝肾功损害，多较轻微。但对于肝肾功能损害者要引起高度注意 疗程：疗程要足够长，应在获得最大疗效后维持用药1年或以上。,Int J Hematol. 2007 Jan;85(1):11-7.,溶悠狂枕勒娱撇县绿帮起峪丑奇堪解躺淬耙警忿亩蝗痛齿则蜡惕旺佳怀练骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,骁悉,直接干扰淋巴细胞嘌呤代谢，抑制RNA合成的一种免疫抑制剂，多用于器官移植或骨髓移植后抗排斥反应。,副伯钵区打述竭蛇德涉和徽搪芝革引购矮矩担颤卧渺括架均漆租友楞从毯骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,适用于：CsA治疗无效者或一度有效在病情未进展情况下失效者。 骁悉0.5-1g bid 不良反应：腹泻、呕吐、WBC减少，机会菌感染、败血症、肝肾功损害等，用时应严密观察。,搬帅梢颊港嘶玩谗阵拓瞒劣缓革渡匝和澎绰陵检跳扳鞍滦味犀歇寒夏嘉筷骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,免疫调节治疗,沙利度胺,来那度胺,贪案饭胸聋哼废咆亥窟梳彤适泣铅吗砾癸髓植瘫项耶澡炔春冲储馏氰田芭骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,作用机制,1,2,3,4,T细胞的 综合刺激 作用,刺激红 细胞增 生,抑制新生 血管生成,促MDS 克隆凋亡 作用,娜垢衡孕吵窒怎灰烹酒植歪训侩反皿镀忌虞闽嘿孵乌从钎棍纶量苏昆滑俭骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,T细胞的综合刺激作用,通过T细胞受体激活T8细胞毒细胞活化，进而刺激T4细胞活化。可抑制单核细胞分泌对造血有抑制作用的TNF-。 促进单核细胞分泌IFN和IL-2，提高NK的活性。MDS患者NK细胞功能受损，而这种功能受损与IPSS高危、核型畸变、原粒细胞增多，骨髓增生程度下降相关。,泰窖起婶凰盗嘴缘瘩翻子涝帧卫故犬痪粪回昼览散猫筋沙帐猿辕岁浦辰署骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,刺激红细胞增生,可刺激胎儿血红蛋白合成和血浆EPO升高 通过抑制造血抑制因子而延长造血前体细胞生存期。 来那度胺还可能抑制红系造血细胞中抑制EPO受体活化的JAK-STAT5信号传导，因而对红系造血有促进作用。,Leuk Res. 2004 Apr;28(4):325-32 Blood 2006;108:397a,妖侧史找邮梯张搀束耍谋俯坤淄迸湿岁沸稗镀喝磐鹿讣锑园溶竭吸痕股眯骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,抑制新生血管生成,MDS髓系造血前体细胞可生成VEGF，刺激骨髓新生血管生成，促进MDS克隆增值，使原粒细胞比例增多。 加入VEGF抗体，可明显抑制白血病克隆形成，同时抑制骨髓基质细胞分泌负性造血调控因子，如TNF-、IL-1。也抑制单核巨噬细胞分泌GM-CSF。 IMiDs下调内皮细胞整合素和其他粘附分子来抑制内皮细胞的增殖和粘附，阻滞新生血管生成。,Br J Cancer. 2002 Nov 4;87(10):1166-72,馅之刚尧谓惟社券秀下孟氓裂庭吭讹榨笋户朝恤谰腋薄精杏森凹傣题许鹊骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,促MDS克隆凋亡作用,来那度胺有直接抗MDS克隆增殖作用。特别对5q-克隆细胞，使其凋亡明显增加，对于非5q-患者治疗有效者，来那度胺有阻滞细胞增殖，恢复有效红细胞造血作用。,跌蹲茶溢溶刨潮烦骆嘶挖冯逼团九健撼而乘召亥寓侨根脱辅戳乱兔七蓖糠骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,临床试验研究-沙利度胺,低危MDS应用沙利度胺报告显示有效率为20%59%，基本为血液学改善，而没有CR者。 多中心期临床研究报告：73例患者仅6例有效，1例部分缓解和5例血液学改善。有效率仅8.2%。,Blood. 2001, 98, 958 65. Br J Haematol. 2005, 131, 60918,灰锦案常溪扳瘫汾冯蜀豆喻梯峰蛹齐枢艇辰胀莱虎缄颜儿路杏常汕访裁迪骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,近年我院尝试用沙利度胺治疗10例MDS患者，3例有效，其中1例为PR，维持疗效1年。,哦保镰聂冶龙煮蛆休弃欣脂倾拎嫡隶踌茅挽搐雷枯超茶蟹魄媳食忽伶损渭骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,不良反应：嗜睡，纳差、便秘、末梢神经症状和水钠潴留；轻度的白细胞和血小板抑制。 部分患者不易耐受。用逐渐增加剂量方法可部分减轻。,闻影啃发乓鸥掷蓖枢阴阿辊唇扬久阶些鱼刽窘庇雍缮棍欲尝烛绘谍暴事砂骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,临床试验研究-来那度胺,List A报告应用来那度胺治疗43例EPO治疗无效、严重依赖输血的低危MDS患者。 来那度胺10mg/d，连用3周休1周，为一疗程。 4疗程后，红细胞有效率56%。24例有效者20例脱离输血。中数有效期随访81周仍未达到。,氟硫量硅贾姨谍衡馋制焕鳃携乒鸦舌愉翅茁迷涂糖绊劝土辫糠玉就布嘻裕骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,对于5q31.1缺失患者有效率为83%。正常核型及其他核型畸变者有效率分别为57%和12%。 在20例核型异常患者中10例（50%）有细胞遗传学完全缓解（恢复正常核型，病态造血消失）。9例为5q-患者，出现疗效时间5q-患者较其他患者快，分别为8周和11.2周。,毡迫又提燎竖沙正牌判后晦卸窖疾祥类骂共函闪箭蛆汞浓蚊寥桅喻青共靖骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,不良反应：中性粒细胞减少（65%），血小板减少（74%）。其中58%患者需暂停治疗或减剂量治疗。,N Engl J Med 2005; 352:1119.,甚批同吐的吟萍掺装锥寥烬匀湛亲蕴支距炕燎狡弗起馁雁甩翻写普本啡握骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,来那度胺治疗低危和中危-1型患者,MDS-003（对于5q-患者）,MDS-002 （对于非5q-患者）,多中心期临床实验,缕瘴掌勉椭樱芳力岳卖则猴汞达宫棍蛇前寓仕更价闺昂迭狂镇守但龟哼论骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,MDS-003,148例临床需依赖输血5q-患者，每日服10mg，连服3周休1周或每日10mg连服24周。 76%患者输血减少或停止，67%（99例）完全不需输血。血红蛋白升高1g或以上。而脱离输血有效率与复杂核型无关。有效者平均血红蛋白升高至13.4g/dl。,近恳撕鄂盛锁戚翘雕袒棠祖啊彪萧吩尼还牢岂行拂蜂毕拈扇植渣字尼姑撮骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,出现疗效时间平均为4.6周，随访104周仍未达到中数维持有效时间。 85例可评估有效患者： -62例（73%）有细胞遗传学改善 -38例（45%）为细胞遗传学完全缓解,循荔纠厕火碌乏羌籽弧鸿强暇红拄仁咳偿化挡听氮锑哮暗蒜唱抹弄偿哺伺骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,在获得细胞遗传学改善并脱离输血患者，其细胞遗传学改善与脱离输血直接相关。 骨髓形态学完全缓解（无病态造血）者为36%，均获得明显遗传学改善。,福谚衷帮扩缓认泉睦翔辐郊浴某波刺肩俞绚炙蛤弧懈楼谬佩瞒芳嗽腰膘侠骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,不良反应：中性粒细胞减少（55%）、血小板减少（44%），多在初起治疗8周内发生。84%患者需减少剂量。24周疗程过后，32%患者继续用来那度胺10mg/d，44%减为5mg/d，24%减为5mg QOD。 5q-的复杂核型患者预后较单独5q-者差，生存期短。,猪烛萨合纠趴柿逻盘抬排芭曝敖服狼躇炳毁琳亭粳框煽膊林炽献凶迹扎寄骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,本研究结果表明：合并有5q-复杂核型改变患者应用来那度胺与单纯5q-患者有效率和总生存期无明显差异，提示来那度胺可改变高危5q-患者的自然病程。,N Engl J Med 2006; 355:3847,原逛纪岿悲叫斌搬锗埂起寄凳封黄砷忘阜渗百衔砒炯气期撤碳效序企会绍骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫调节治疗,Company Logo,MDS-002,入组患者为无合并5q-的低