课件：第14章-抗精神病药.ppt

抗精神失常药 Drugs for Psychiatric Disorders,第十四章,第十四章 抗精神失常药,掌握氯丙嗪的药理作用、临床应用、不良反应 及注意事项 掌握氯氮平、利培酮的作用特点 熟悉碳酸锂、丙米嗪的药理作用及临床应用 了解其它抗精神失常药的特点,Basic concepts of psychotic disorder,精神失常 ( psychotic disorder ) : 由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。 治疗精神失常的药物按临床用途分为： 抗精神病药 ( antipsychotic drugs ) 抗躁狂症药（antimanic drugs） 抗抑郁症药（antidepressants） 抗焦虑症药（antianxiety drugs),第一节 抗精神病药 ( antipsychotic drugs or neuroleptics ),此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引起的躁狂表现有效。 精神分裂症（schizophrenia）：是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。 精神分裂症基本表现分为两型： 型（阳性）：妄想狂（对药物敏感） 型（阴性）：情感淡漠，意志活动减退或缺乏。,分型确诊是选用药物治疗的关键,神经安定药,脑内5-HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能的不足 脑内DA系统功能亢进 兴奋性氨基酸系统功能低下,精神分裂症的病因学说,抗精神病药,也称作神经安定药 主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病 的躁狂症状也有效 大多是多巴胺受体拮抗剂 型精神分裂症：幻觉、妄想 疗效较好 型精神分裂症：情感淡漠、缺乏主动性 无效甚至可加重,抗精神病药,抗精神病作用机制,1. 阻断多巴胺受体 DA-R：D1样受体（D1、D5亚型） D2样受体（D2、D3、D4亚型） 中脑-边缘系统和中脑-皮质通路 2.阻断5-HT受体,脑内多巴胺能神经通路、受体及其功能,(1)黑质-纹状体通路 锥体外系运动功能的高级中枢 DA帕金森病(帕金森综合症) DA多动症 DA-R：D1、D2、D3、D5亚型,(2)中脑-边缘系统通路 (3)中脑-皮质通路 这两条通路与思维、精神、情绪和 行为活动有关 DA-R：D2、D3、D4亚型,(4)结节-漏斗通路 与垂体前叶内分泌功能有关 DA-R：D2亚型 (5)催吐化学感受区（CTZ） (6)体温调节中枢,一、吩噻嗪类 氯丙嗪 chlorpromazine 冬眠灵 wintermine,主要阻断脑内多巴胺受体 是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用 （口干、便秘、排尿困难等）,H1-受体：镇静,5-HT受体：潜在的抗精神病,氯丙嗪药理作用,氯丙嗪抗精神病作用机理,氯丙嗪的药理作用,(一)对中枢神经系统的作用 1.镇静、安定、抗精神病作用： 动物：自发活动显著减少，易诱导入睡，大剂 量不产生麻醉作用，动物攻击行为减少 正常人：安静、表情淡漠、对周围事物不感兴趣 “睡而不深、唤之能醒、复而又睡”,精神分裂症患者：控制兴奋躁动状态，消除 幻觉、妄想，减轻思维障碍，恢复理智、 安定情绪、自理生活 临床应用：精神分裂症、躁狂症、其他精神病 伴有的兴奋、幻觉及妄想等症状,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用,由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪药理作用,镇吐作用,作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。 对顽固性呃逆有效，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐 （晕动病呕吐除外）,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体 大剂量则直接抑制呕吐中枢,3.对体温调节的作用 直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节 失灵 可降低发热机体的体温（注意与解热镇痛药 比较） 对正常机体也具有降温作用 其降温作用随外界环境温度的变化而变化,氯丙嗪药理作用,阻断M-受体：作用较弱 （口干、便秘、排尿困难等副作用）,氯丙嗪药理作用,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服吸收不规则，受多因素影响,肝脏代谢，,90与血浆蛋白结合，高亲脂性 易透过血脑屏障，脑内药物浓度高,吸收,分布,代谢,排泄,氯丙嗪体内过程,氯丙嗪临床应用,治疗精神病,对急性患者效果显著，对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型，对 型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,氯丙嗪临床应用,治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）,呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐,对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效， 前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕,氯丙嗪临床应用 人工冬眠疗法,利用药物配合物理降温，使机体体温降到正常范围以下（降到34oC或更低），使机体进入一种类似冬眠的状态，以降低机体基础代谢、减轻细胞耗氧、改善微循环、免于细胞遭受严重损害，让机体避开危险、度过难关，为其原发病的治疗争取了时间，提供了前提。,人工冬眠,氯丙嗪临床应用,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,临床应用：（1）低温麻醉：氯丙嗪+物理降温 （2）人工冬眠 号合剂：氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶 号合剂：氯丙嗪+哌替啶+普鲁卡因 通用方： 氯丙嗪+异丙嗪 用于：严重创伤、中枢性高热、 甲亢危象等,氯丙嗪不良反应,常见不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高 受体阻断：体位性低血压。不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。,内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢 肝功能损害、微胆管阻塞性黄疸，一旦发现立即停药,植物神经系统：,药源性精神异常,氯丙嗪不良反应,急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。, 帕金森综合征（用药数周至数月发生） 急性肌张力障碍（一般1-5天后产生） 静坐不能,3. 锥体外系反应,动作迟缓、面容呆板（面具脸）、肌肉震颤和流涎等,烦躁不安，反复徘徊,肌肉痉挛，表现：口眼歪斜、斜颈、伸舌、张口和言语障碍,长期大量用药：迟发性运动障碍 表现：口-舌-颊三联症,吸吮、舔舌、咀嚼,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性 突触前膜DA释放 ,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,中枢抗胆碱药苯海索不但无效，反而使之加重。 若早期发现，及时停药，可以恢复。 氯氮平治疗,与中枢抑制药合用，减量 癫痫史者禁用 青光眼、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用 伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用,氯丙嗪禁忌证,其他吩噻嗪类药物,氟奋乃静（Fluphenazine,Anatensol） 、三氟拉嗪（Trifluoperazine,Tranquis）：抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。抗精神病作用好，临床常用。 硫利达嗪（thioridazine）：抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。作用缓和。（心血管事件，部分国家停止使用。）,硫杂蒽类： 10位氮被碳原子取代 泰尔登（氯普噻吨） 抗精神病作用弱，镇静作用强 有较弱抗抑郁作用 氟哌噻吨（三氟噻吨） 禁用于躁狂症病人 低剂量时一定抗抑郁焦虑的效果,其 他 抗 精 神 病 药 物,丁酰苯类：化学结构不同但作用相似 氟哌啶醇 haloperidol 选择性阻断D2受体； 抗精神病作用及锥体外系反应很强； 心血管作用轻，对肝功影响小 氟哌利多 dropridol 常与芬太尼联合，用于外科麻醉 特点：集镇痛、安定、镇吐、抗休克于一体,其他抗精神病药物,五氟利多 penfluridol（P142） 长效抗精神病药，抗精神病作用强， 锥体外系反应常见 舒必利 （sulpiride ，药物电休克）（P142） 锥体外系反应轻，无明显镇静作用， 对植物神经影响小。有抗抑郁作用。 氯氮平 clozapine (选择性作用于D4亚型受体) 几无锥体外系反应（阻断D4亚型受体）。 抗精神病作用强。可引起粒细胞减少。 奥氮平 olanzapine (对5-HT的阻断作用大于D2) 锥体外系反应轻。,其他类：,其他抗精神病药物,（P141）,（P141）,四、其他类,氯氮平(clozapine)：苯二氮卓类,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的5-HT、DA受体。,作用强、见效快。对慢性患者和对其他药无效的患者均有效。 几无锥体外系反应不良反应。,不良反应：粒细胞缺乏 检测血象,奥氮平（olanzapine) 用于典型抗精神病药物治疗无效而对氯氮平有不良反应者。 奥氮平其化学结构与氯氮平接近，保持了氯氮平的治疗效果，尤其是对难治性的精神分裂症有一定的疗效。不引起粒细胞减少。 禁用于对本品过敏者及已知有窄角性青光眼危险者。,利培酮(risperidone)：维思通 1.机制：阻断5-HT受体和Da受体 2.对阳性症状和阴性症状均有效，对 认知功能及情感障碍亦有改善作用 3.有效剂量小、起效快。用药方便，锥体外系反应及抗胆碱样作用弱。,第二节 抗躁狂药和抑郁症药,抗躁狂药 抗抑郁药,2019/8/6,44,可编辑,躁狂抑郁症,与脑内单胺类功能失调有关 5-HT缺乏是其共同的生化基础,伴 NA功能亢进躁狂 NA功能不足抑郁 药物治疗学基础： 提高中枢5-HT功能，降低NA功能抗躁狂症 提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症,第二节 抗躁狂症药（antimanic drugs）,Affective disorder Unipolar Bipolar,与脑内单胺类( monoamines )功能失调有关 5-HT缺乏是其共同的生化基础,NA功能亢进为躁狂症 NA功能不足则为抑郁症,基本表现：情绪高涨；思维活动加速；活动增加。,躁狂症之思维奔逸,病例 男 25岁 情感性精神障碍躁狂发作,在病房医生集体查房时，患者主动问站在身旁的医生 姓名，医生告诉其姓“粟，粟裕大将的粟”患者听到 后说：“啊！西米西米，东西南北，东风压倒西风， 帝国主义和一切反动派都是纸老虎。”此时进来另一 位医生，患者注意力立即转向这位医生，并自言自语 “他来干什么？我熟悉这儿的情况，我能帮他忙。” 进而离开众多医生，向新进来的医生走去，并连声说 “对不起，我得问问他有什么事。” （情绪高涨；思维活动加速）,抗躁狂药（antimania drug）,抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐,碳酸锂（lithium carbonate）氯丙嗪、氟哌啶醇,心境稳定剂 mood stabilizer,心境稳定剂 mood stabilizer,不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发,治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁,碳酸锂（lithium carbonate）,History,1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人,1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定,至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,1817年发现。原先用于治疗痛风,碳酸锂（lithium arbonate）,药理作用,锂离子发挥药理作用，对躁狂症疗效显著,可能机制： 抑制NA、DA从神经末梢的释放，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少 干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量） 影响Na、Ca2、Mg2的分布，影响葡萄糖的代谢。,碳酸锂（lithium carbonate）,体内过程,口服吸收快而完全,脑、甲状腺、骨组织浓度高。,无代谢变化,肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出,吸收,分布,代谢,排泄,碳酸锂（lithium carbonate）,临床应用,治疗躁狂症,精神分裂症的躁狂兴奋,碳酸锂 ( Lithium Carbonate ),特点： 具有镇狂和抗忧郁的双相（Bipolar）作用，对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强，抗忧郁作用似丙咪嗪。 无嗜睡和动作迟钝等副作用，但有效量与中毒量较接近，中毒反应发生率较高。 机制不详,碳酸锂（lithium carbonate）,不良反应,抗甲状腺作用：甲低（体重增加）、甲状腺肿,锂盐中毒,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等 与锂盐刺激粘膜有关,抗ADH作用：口渴多尿,锂盐中毒,抢救措施,立即停药，洗胃导泻 补生理盐水，促锂盐排出 必要时血透,碳酸锂（lithium carbonate）,癫痫发作、昏迷、意识障碍，甚至死亡,每日进行血锂浓度监测，并调整剂量,锂盐中毒预防,用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂,安全范围：0.8-1.2mmol/L（治疗浓度） 1.5mmol/L 出现中毒 2.0mmol/L 严重中毒,第三节 抗抑郁症药（antidepressants）,Unipolar 主要用药。 抑郁症的基本表现：情绪低落；思维活动减慢；行动迟缓，少动。 Monoamines theory of depression,利血平，甲基多巴可以产生抑郁模型 TCAs，MAOIs可以实施治疗,增加5HT 阻断受体 阻断M受体,抗抑郁症药分类,三环类：丙米嗪 四环类：马普替林 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 5HT再摄取抑制剂(SSRI) 5HT及NA再摄取抑制剂(SNRI),丙咪嗪(米帕明，Imipramine，Tofranil),特点： 三环类抗抑郁症药（ tricyclic antidepressants,TCAs ) 的代表药。 能抑制中枢神经末梢对5-HT和NA的再摄取，增加受体部位递质浓度，同时还具有较强的抗胆碱作用。 在抗忧郁(提高情绪、提高动力)时，并不引起“欣快感”，却表现为镇静、抗焦虑及嗜睡。,治疗作用,不良反应,【应用】 抑郁症：用于各型抑郁症的治疗。首选药。 精神分裂症的抑郁状态。 Note: 起效缓慢，连续用药2-3周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。 焦虑症 遗尿症,抗胆碱作用：可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升高、心悸等，前列腺肥大几及青光眼患者禁用。 心血管系统：体位性低血压、心动过速、心律失常和传导阻滞， 高血压、心脏病患者应慎用或禁用。 中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。 其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。,【不良反应】,阿米替林(amitriptyline) 【 适应症】 可使各类抑郁症患者情绪提高，对其思考缓慢，行为迟缓及食欲不振有所改善，有较强的镇静催眠作用。 适用于各种类型抑郁症、内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症，对功能性遗尿有一定疗效。 【副作用】 常见为口干、嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难、心悸、心律失常，偶见体位性低血压，肝功能损害及迟发性 运动障碍。 【注意事项】 严重心脏病、高血压、青光眼、前列腺肥大及尿潴留者禁用，癫痫病史患者慎用。 6岁以下儿童禁用。,选择性 5HT再摄取抑制剂(SSRI) 帕罗西汀(paroxetine) 为强效5-HT 的再摄取抑制剂，可以提高中枢神经 突触间隙内5-HT 的浓度，从而产生抗抑郁作用。 特点：对5-HT 的再摄取抑制作用选择性高，对其他递质与受体作用很小，因而无相关的不良反应如镇静作用，故抗抑郁效果更好。由于帕罗西汀与神经元及血小板结合紧密，长久而有效地抑制了血小板及突触对5-HT 的再摄取，导致了血中5-HT 浓度降低。 主要用于治疗抑郁症、惊恐障碍与社交恐惧症。 常见胃肠道反应，肝肾功能不良者慎用。,第三节 抗焦虑药 （antianxiety drug） 1.苯二氮卓类:地西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑 2.三环类抗抑郁药：阿米替林、氯米帕明 3.B受体阻滞剂：普萘洛尔 4.阿扎哌隆类：丁螺环酮、坦度螺酮,概述:,焦虑症（anxiety）是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，包括急性焦虑和慢性焦虑两种临床相，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、尿急、出汗、震颤和运动性不安等。焦虑并非实际威胁所引起，其紧张程度与现实情况很不相称。 。,Anxiety,Feeling of helplessness Difficulty in concentrating Irritability & insomnia GI disturbances Muscle tension Excessive perspiration Palpitations Dry mouth Impending doom Dread(terror),一过性的激素水平变化：,在广泛焦虑症患者发病期间，可监测到血液中肾上腺素、促肾上腺皮质激素及白细胞介素均高于正常对照组，而皮质醇却低于对照组。 焦虑情绪缓解之后，上述生理指标均恢复至正常。,躯体因素所致焦虑状态,情绪障碍。 AD DA Ad Da Drug abuse及药物的副作用 咖啡因、尼古丁、酒精及毒品，类困醇激素、5-HT受体阻断剂、甲状腺素、茶碱等,躯体疾病： 甲亢、肾上腺髓质瘤、低血糖、Cushing综合征、癫痫、颅内肿瘤、中风和脑缺血、二尖瓣脱垂等,急性发作,慢性发作,惊恐障碍（目前在ICD-10中编码为F41.0） 发作突如其来，有强烈的濒死感，患者有时因此四处求救，甚至拨打120电话。 惊恐障碍三联征：发作回避预期性焦虑,广泛性焦虑障碍(F 41.1) 焦虑最常见的表现形式。 患者长期感到紧张和不安。做事时没有耐心，极不沉稳。坐立难安，随时担心飞来横祸。 心理感受和现实不协调，客观实际并不存在威胁。纯粹是本人也难以理解的主观过虑。,广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder) 诊断要点,不能控制、无明确对象的过度焦虑和忧虑，至少病程6个月。 伴自主神经症状，运动性不安，如坐立不安/精神性紧张、注意力难以集中、易疲劳、易激惹、睡眠障碍、肌肉紧张。 病人难以忍受，感到痛苦，社会功能受损。,一、 苯二氮氮卓类,Benzodiazepines(BZs)是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxiety agents）。 Benzodiazepines are the most widely used anxiolytic drugs because they are relatively safe and effective.,苯二氮氮卓类： 地西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑 【药理作用与临床应用】 Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现