课件：肺癌脑转移治疗进展.pptx

NSCLC脑转移治疗进展：减与加,浙江省肿瘤医院内科 范云 2016-10-29 北京,NSCLC脑转移的发生率,中枢神经系统 (CNS)是NSCLC的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约 25-40%会发生脑转移 EGFR突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别 39.2% vs 28.2% (p=0.038; HR 1.4) EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 （9.4% vs 1.7%，P0.001) TKI治疗后出现后脑转移的发生率更高 主要原因：生存期延长 (诊断更早、治疗效果更好) 次要原因：药物的血脑屏障透过率,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595 J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. Lung cancer, 2016 Jun;96:101 J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8 .,NSCLC脑转移的治疗观念逐渐在转变,1、脑转移的分类问题： 有无症状 是否有基因突变 EGFR突变还是ALK+？ TKI治疗前还是耐药后,2、局部治疗方式的选择： 是否需要局部治疗？ SRS vs SRS+WBRT？,3、药物治疗的发展： TKI的疗效与选择 不同靶点的治疗差异,4、脑转移的综合治疗： 局部治疗时机的选择 新药的研发 脑转移的预防？ 新的预后模型？,NSCLC脑转移瘤局部治疗方式回顾,1.Gaspar L, et al. . Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 37, 745-751, 1997。2. Leibel SA Textbook of Radiation Oncology, p293-323, 1998. 3. Li J, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1260-1266. 4. Andrews DW, et al. Lancet 2004; 363(9422):1665-1672.,QUARTZ研究：III期随机对照研究 全脑放疗（WBRT）vs DXM+支持治疗,2007-2014年，538例不适合手术或SRS的NSCLC脑转移患者随机入组,OS,生活质量,QALY,Lancet 2016; 388: 200414,QUARTZ研究的亚组分析,年龄,Lancet 2016; 388: 200414,年龄较轻,PS 70,颅外控制,预后评分良好,SRS比较SRS+WBRT治疗NSCLC脑转移的随机对照研究,SRS+WBRT 对比 SRS，随机研究结果： 提高颅内病灶的局部控制率 未改善总生存,N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,神经心理测验量表：HVLT霍普金斯语词学习测验 TMT连线测验，COWA词汇联想测验(语言流畅能力）,对于1-3个脑转移患者（肺癌占比72% vs 65%）： 判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组,SRS+WBRT的认知功能恶化更多，并持续到6个月 77.8% vs. 97.9% P=0.032,N0574研究：比较SRS 与 SRS+WBRT,3、6和12个 月的颅内病灶复发率(P .001) SRS + WBRT ：6.3%、11.6%、15.0% SRS单独治疗： 24.7%、 35.3%、 49.5%,中位生存时间： SRS+WBRT vs SRS 7.4 vs 10.4个月（P=0.92）,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,NCCTG N0574研究：结论,JAMA July 26, 2016 Volume 316, Number 4,对于1-3个脑部转移灶患者： SRS+WBRT不改善生存， SRS+WBRT导致患者3个月时的认知功能下降，影响生活质量 对这些患者，单纯SRS是可行的治疗方法 SRS单独应用可能是一种可行的治疗策略,SRS vs SRS+WBRT,辅助WBRT的“利” 提高颅脑病灶局控率，由70%到90% 减少新发脑转移灶发生率，从50%到30%,辅助WBRT的“弊” 没有延长总生存 影响认知功能,脑转移患者众多，全美每年约有40万初诊脑转移患者 SRS可有效治疗脑转移；但新的转移灶发生率高并且相当比例的经治转移灶会出现明显进展,NSCLC脑转移局部治疗策略的选择,“谁”影响了患者认知功能，“WBRT”还是“肿瘤复发”？ 不同的病情及个体有不同的选择 清晰理解WBRT的作用和风险(尤其是认知功能)，成为决定治疗决策时的重要因素 SRS vs SRS+WBRT？ SRS vs WBRT？ 手术后患者：SRS vs 观察？ SRS vs WBRT？,利,弊,NSCLC脑转移手术后放疗研究,NSCLC脑转移手术后，比较 SRS 与 观察组（N=131） SRS组与观察组的6个月的局控率分别为84% vs 57%（P=0.011） SRS组与观察组的OS均为17个月（P=0.37） 手术后SRS提高局控率，未改善OS,NSCLC脑转移手术后，比较 WBRT与 SRS （N=194） 无认知功能下降的生存：WBRT组与SRS组分别为2.8 vs 3.2个月（P0.0001，HR 2.0） 6个月认知功能下降： WBRT组与SRS组分别为85.7% vs 53.8%（P=0.0006） 6个月颅脑病灶局控率， WBRT组与SRS组分别为90% vs 74%（P0.0001),2016 ESMO,血脑屏障与脑转移化疗,脑转移瘤化疗的整体疗效差 单药化疗客观缓解率不到10%，中位OS 4.5-7.7月 联合化疗客观缓解率约30%，中位OS 4-8月 脑转移瘤化疗效果不佳的原因 绝大部分的化疗药物在脑脊液中均不能达到有效的药物浓度 肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关 福莫司汀、替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障，对肺癌、乳腺癌脑转移不敏感,Nat Rev Cancer. 2011;11(5):352-63,脑转移瘤化疗的有效性取决于肿瘤本身对化疗的敏感程度,EGFR-TKI在脑脊液中的浓度,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092; 2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515; 3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469; 4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20; 6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608. 7.Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517523. 8.Lung cancer 2016 Jun;96:93,1.日本京都大学医学院 2.美国田纳西州儿童医院 3.日本仙台东北大学 4.美国波士顿医院 5.哈佛医学院 6.北京协和医院 7.浙江省肿瘤医院 8.华西医院,1.4%,TKI治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移研究,Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9 T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287 Fan Yun. Cancer Chemother Pharmacol (2015) 76:517523 J Thorac Oncol, 2016 Mar;11(3):380-90,在有驱动基因的脑转移患者，如果患者无神经系统相关症状，有理由在放疗前考虑相应的靶向药物治疗,2019/8/8,18,可编辑,EGFR突变脑转移患者的最佳治疗模式？,EGFR TKI 与放疗的联合模式研究,Jiang T, et al. J Thorac Oncol. 2016 ,26 Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014,89(2), pp. 322e329 Int J Radiation Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):673-9,目前EGFR突变脑转移研究中存在的问题,回顾性、小样本研究居多 治疗方式的定义比较模糊 研究结果不一致 SRS对比WBRT在生存上的作用有待进一步确定 对不同脑转移的人群缺乏分层研究 最佳的放疗时机仍有待确定 尚不清楚不同的EGFR TKIs在脑转移患者是否有疗效的差异 亟需大型随机III期随机对照研究,BRAIN研究：比较 WBRT vs 埃克替尼,初治或二线伴有脑转移 的NSCLC患者 基线病理标本EGFR敏感突变阳性 脑肿瘤实质转移 病灶3个且至少一个最大径1cm 年龄 18-75岁 预期生存 12周 ECOG 0-1分,埃克替尼,WBRT,埃克替尼,根据不同进展情况分类治疗,结果将在201年WCLC全体大会揭晓,新药进展：血脑屏障穿透率较高的EGFR抑制剂,Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting,吉非替尼Kpuu，brain =0.021,Kpuu =脑脊液/血浆游离药物浓度比值,BLOOM研究设计,I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFR突变进展期NSCLC患者中的安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效,剂量扩展阶段,软脑膜转移 未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾EGFR-TKI治疗,脑转移 未经EGFR-TKI治疗,奥希替尼 160mg QD NSCLC LM 曾EGFR-TKI治疗,Cohort 1： EGFRm NSCLC LM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告）,Cohort 2： T790M+ NSCLC LM，无论是否有颅外稳定病灶， N=20（仍在入组）,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,奥希替治疗LM Cohort 1： 研究设计,研究目的：评估奥希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性,奥希替尼 LM Cohort 1 进展期或转移性EGFRm NSCLC CSF细胞学检查阳性确诊为LM 关键入组标准： L858R/del19 经EGFR-TKI治疗 ECOG PS 0-2 稳定的颅外病灶 至少一个MRI可评估LM靶病灶,奥希替尼 160mg QD,评估内容 AE 疗效评估 - OS - 脑MRI以及颅外MRI或CT扫描 - CSF细胞学检查 - 神经系统检查 - CNS症状 CNS PK CSF中EGFRm DNA定量,数据截止日期：2016年3月10日,首次患者用药：2015年4月14日,NCT02228369, 研究者评估 CNS病灶采用修正的RECIST标准；颅外病灶采用RECIST 1.1标准。 每6周一次CT/MRI、CSF细胞学检查、神经系统检查。 1周期=21天持续给药。,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016，#9002,21例患者参与疗效评估: 7例患者确认影像学缓解 2例患者确认CSF细胞学清除：连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞 5例患者确认神经系统功能改善, 疗效确认是在开始起效后至少4周进行； 根据神经系统检查评估,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,LM疗效评估,治疗时间,在数据截止日期（2016年3月10日）时，仍有15例患者在接受治疗，7/15的治疗时间9月, 患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。2例患者发生导致减量的AE：1例皮肤瘙痒，1例中性粒细胞减少,Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.,结论： 奥希替尼在经治的EGFRm进展期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓舞的安全性、可耐受性及疗效 AE未超出预期并可管理 5例患者出现神经系统功能改善 7例患者LM病灶影像学缓解 2例患者连续2次CSF检测达清除 治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间9月 对奥希替尼的研究将继续进行 BLOOM研究正在进行，一组T790M阳性NSCLC LM 患者正在招募；通过颅外肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态。,Presented by: Myung-Ju Ahn. Abs 9003 ASCO 2016.,BLOOM研究基线特征,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,BLOOM 研究：AZD3759剂量递增,AZD3759 良好的颅内抗肿瘤活性,11例接受50mg BID剂量的患者观察到脑部(靶病灶)肿瘤退缩，研究者评估3例PR(确认)和3例PR(未确认)。可评价颅外病灶患者中有8例肿瘤退缩，研究者评估为PR(未确认),大部分患者在剂量达到并超过200mg BID时出现脑内肿瘤减小,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,治疗时间,共29例患者，5例仍在治疗(3例200mg BID，1例150mg BID，1例100mg BID) 最长持续治疗时间48周,Yang JC, et al. 2016 ASCO Abstract 9002.,结论： AZD3759 300mg BID耐受性良好 药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻 AZD3