幽门螺旋杆菌研究新进展.ppt

幽门螺旋杆菌研究新进展,提纲,H. Pylori的介绍 H. Pylori的致病机理 H. Pylori与相关疾病的关系 H. Pylori免疫致病机理 H. Pylori 疫苗研制,1983Warren和Marshall成功分离H. Pylori 1989Grodwin正式命名为幽门螺杆菌（Helicobecter pylori, H. Pylori）,H. Pylori的生物学、生理学特性,光镜：Gram(-) S形或弧形杆菌 电镜：单极多鞭毛 微需氧菌，5-0%O2、8-12%CO2 生长温度33-42.5 pH 6.6-8.4,HP的悬滴负染标本 透射电镜 4800,HP密集地粘附在胃上皮细胞表面超薄切片 透射电镜 8000 Hp：幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞,Hp借鞭毛初步粘附于胃粘膜上皮细胞表面 扫描电镜 20000 幽门螺杆菌 Ep：胃上皮细胞,Hp感染年龄分布的类型,H. Pylori的致病机制,H.Pylori的定植运动 毒素（毒力因子）引起的粘膜损害 宿主的免疫介导的粘膜损伤 H.Pylori感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致胃酸分泌异常,H. Pylori的运动和定植,鞭毛和螺旋状运动 粘附因子 血凝素 内皮素样蛋白 Lewis血型抗原连接粘附素 粘附素脂蛋白 胃酸抑制蛋白 热休克蛋白 逃避免疫反应 紧密附着 表面抗原表达,H. Pylori的毒力因子,空泡毒素(vacuolating cytotoxin, VacA) 毒素相关蛋白(cytotoxin associating gene protein, CagA) CagA致病岛(CagA pathogenicity island) 尿毒酶(urease) 脂多糖(LPS) Lewis抗原 其它：热休克蛋白、ice因子,空泡毒素,1968年Leunk发现 分子量87kDa VacA基因存在所有HP中，但50表达VacA蛋白 基因结构分型：s1a/m1, s1a/m2, s1b/m1, s1b/m2, s2/m2 意义：s1a/m1型菌毒力最大，s1a中89%发生十二指肠溃疡；s1b中只有29%。,毒素相关蛋白,1990年Cover发现 分子量128kDa CagA基因仅存在于6070的H.Pylori中 CagA意义：H.pylori分型（I型、II型）,CagA致病岛（PAI）,致病岛的概念 1997年Censini等提出 CagA致病岛是H. Pylori环状基因组中编码大约40种蛋白质的40kb长的异质DNA插入顺序，来源不明 CagA基因是其中一部分 意义：CagA和CagA致病岛阳性菌株毒性更大，产生IL-8,H. Pylori感染与慢性胃炎和胃溃疡形成,H. Pylori致病因子 机体的炎症反应 细菌定植 中性粒细胞等炎性细胞浸润 菌体抗原 吞噬过程释放出溶菌酶及氧自由基 尿素酶 细胞因子释放增多（尤其IL-8） 过氧化酶 启动细胞和体液免疫反应 细胞毒素 尿金属蛋白酶 乙醇脱氢酶 维生素C等抗氧化剂减少、上皮细胞完整性破坏、细胞凋亡增加、胃粘膜自身修复功能降低 慢性胃粘膜炎症及胃溃疡形成,H.Pylori和十二指肠溃疡,发病机制 胃上皮化生学说 胃泌素胃酸学说 介质冲洗学说 免疫损伤学说,H. Pylori感染和十二指肠溃疡,H. Pylori感染 D/G细胞功能改变 ？遗传易感性 壁细胞总体增加 B型慢性胃窦炎 胃泌素 胃酸分泌量 H. Pylori的迁移 十二指肠粘膜胃上皮化生 十二指肠球炎 十二指肠球溃疡,H.Pylori感染和胃癌的关系,胃癌的发生非单一因素 慢性胃炎萎缩性胃炎肠化生不典型增生胃癌 H.Pylori感染人群发生胃癌的危险性高出4倍 I型感染者发展成慢性萎缩性胃炎和胃癌的危险性高出II型者2倍,H.Pylori感染和胃癌的关系,尿素酶 空泡毒素 中性粒细胞和单核细胞产物 NO,H. Pylori感染和胃癌的关系,浅表性胃炎 正常胃粘膜 基因损伤 H. Pylori感染 弥漫性胃癌 萎缩性胃炎 环境因素 胃粘膜肠上皮化生 高CagA+-HP滴度 宿主因素 的H.pylori菌株感染 肠型早期胃癌 进展期胃癌,H. Pylori感染、胃酸分泌状态、感染时的营养对感染结局的影响,Cag+营养不良/感染 慢性胃炎或胃癌 Cag+壁细胞总体增加 十二指肠球溃疡 Cag+壁细胞总体增加 十二指肠球溃疡 Cag+正常壁细胞总体 十二指肠球溃疡 Cag+低胃酸分泌状态 慢性胃炎或胃癌 Cag+低胃酸分泌 慢性胃炎,H.Pylori感染的肠外表现,冠状动脉粥样硬化性心脏病 功能性血管病 皮肤病 自身免疫病,与H. Pylori感染有关的胃肠外疾病,H.Pylori感染时机体的免疫应答,非特异性的宿主免疫反应 中性粒细胞应答 单核肥大细胞应答 NK细胞应答 CD44表达 特异性宿主免疫反应 特异性T细胞作用 特异性B细胞反应,正常胃肠道的免疫系统,抗原第一次入肠道集合淋巴结(Peyer patches) 激活T细胞、淋巴母细胞分布至胃肠道粘膜以及胃肠道外粘膜组织 抗原第二次入肠道产生免疫反应,正常胃肠道的免疫系统,TH细胞（CD4） TH1型 分泌IFN，IL-2，TNF- 促进细胞免疫，提高机体对肿瘤及细胞内感染病原菌的免疫反应 急性炎症及迟发性变态反应 TH2型 分泌IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 促进B细胞发育以及增强体液免疫反应 速发性变态反应以及分泌性免疫反应,中性粒细胞应答,组织病理学显示H.Pylori感染有较强的中性粒细胞反应 直接刺激：H.Pylori代谢产物LPS、H.Pylori-NAP 间接刺激：IL-8 结果：中性粒细胞跨上皮游走 氧化产物释放 黏附 导致血管壁损伤和蛋白质渗漏,单核细胞,胃窦粘膜单核细胞浸润密度与H.pylori的定植密度相关 参与特异性免疫的抗原呈递 分泌TNF-, IL-6, IL-1，有广泛的前炎症反应作用，参与中性粒细胞的聚集和激活,肥大细胞,启动炎症并参与调节 类胰蛋白酶、TNF-、PAF、IL-8趋化中性粒细胞 组胺、PGD2、白三烯产生血管扩张，增强血管通透性，并产生水肿 蛋白酶促进上皮细胞有丝分裂，组胺刺激成纤维细胞和上皮细胞分裂增生,粘附分子,CD44及其变异分子介导T细胞和巨噬细胞的粘附和活化 CD44的表达和肿瘤的发生转移及预后密切相关,特异性T细胞的作用,T细胞增生 尿素酶、HSP60、P25导致固有层淋巴细胞主要是CD4细胞IFN-、可溶性IL-2R TH1、TH2反应不平衡 T细胞增生和胃炎活动度以及细菌定植正相关 T细胞介导溃疡 T细胞和MALT淋巴瘤,特异的B细胞反应,IgA和H.Pylori感染 IgG、IgM和H.Pylori感染,IgA和H.Pylori感染,所有HP相关胃炎胃粘膜都有H.Pylori特异性IgA 大多数特异性IgA为非分泌性IgA IgA不能清除H.Pylori感染，但能限制对粘膜损伤,IgM、IgG和H.Pylori感染,IgG多见，IgM少见 IgG滴度和胃体胃炎活动性炎症程度密切相关 IgG、IgA和H.Pylori产生抗原抗体复合物损伤上皮细胞,H. Pylori相关性胃炎发病机制,H.Pylori疫苗研制,死菌疫苗 组分疫苗： 组分尿素酶、vacA、cag