顽固性高血压.ppt

下列演讲无利益冲突,顽固性高血压 惠 教授 2013,北京协和医学院 中国医学科学院 内科学教授，遗传学教授 国家心脏中心/国家心血管病重点 实验室副主任 中国医师协会高血压专业委员会副主任 中国分子心脏病杂志 主编 国际心脏研究会（ISHR）理事 国际心脏研究会中国分会主席,与数学家杨乐、作曲家谷建芬、北京大学原校长国家自然基金委主任陈佳洱院士，中南大学校长张尧学院士，清华大学医学院长施一公教授，书法家欧阳中石在2012年春节团拜会上,惠汝太 加拿大临床科学博士,一，顽固性高血压的定义 3个不同类降压药+1个利尿剂，血压不达标 X 4个不同类降压药，半年不达标 Blood Press. 2007;16:135-232； Calhoun 等 Circulation. 2008;117:e510-e526. 4类降压药可以控制的血压占30% ，算难治性高血压范畴，但是不同于那些真正顽固性高血压，应当为独特一类 Persell SD，Hypertension. 2011;57:1076-1080,患病率：需要统一的定义，到目前特别设计的顽固性高血压研究不多，我们的对顽固性高血压的了解，多是来自横断面调查或临床试验结果。 排除假性顽固性高血压 ，白大衣高血压 动态血压监测、家测血压,顽固性高血压患病率 1.美国2003-2008 NHNES， 调查 15 000 非选择的成年人 8.9% 高血压患者, 2.药物治疗的高血压患者中 12.8% 3.西班牙成年治疗的高血压中 12.2% 1. 4.Daugherty 2 16% （ 3 降压药，排除顺应性不好） 50 个降压治疗的高血压患者在1.5年内有1个变成顽固性高血压（3） 老年高血压，顽固比例会高,1.de la Sierra A等. Hypertension. 2011;57:898-902 2.Daugherty 等. Circulation. 2012;125:1635-1642. 3.Pisoni 等. Curr Cardiol Rep. 2009;11:407-413.,顽固性高血压的预后：悬而未决,三，顽固性高血压的诊断：,1.排除假顽固 1）测量不准 2）顺应性差，有 50%的患者1年内自己停药 依从性影响因素：患者居住区，药物副作用, 服药方便 性，价格, 患者对治疗意义的认识，对高血压的态度。 医生不按指南建议要求。 3）白大衣高血压： 20%-30% Brown MA等Am J Hypertens. 2001;14:1263-1269,三，顽固性高血压的诊断：,2.找出可逆因素 1）肥胖：体重与标准体重比较，每增加10% ，收缩压 升高6.5 mm Hg（Lloyd-Jones DM等. Hypertension. 2000;36:594-599） 2）高盐摄入：老年、肾功障碍，黑人，中国人盐敏感高 血压50%-60%（1500mg-AHA 5克氯化钠，2300mg-美国农业部） 24小时尿， 3）药物：激素、避孕药、非类固醇抗炎药，滴鼻剂，,三. 顽固性高血压的诊断：,3.找出可以矫正的病因 1）肾血管高血压 2）肾性 3）呼吸睡眠暂停 4）原醛：20% 罕见： 5）嗜铬细胞瘤 6）主动脉缩窄(15-16岁之前作出诊断) 7) Cushings syndrome 8）基因突变,Liddle 氏综合征：我室已经确诊4个家系 汪一波,惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007,患者22岁，男，13岁查体发现高血压，2006年来阜外就诊, 血压: 160/120mmHg，4个降压药无效。 化验: 血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol（血钾30mEq，提示存在高醛固酮血症） 双肾上腺增强CT：正常； 双肾超声：无异常； 血浆肾素活性（PRA）：立位 0.03ngAI/ml/小时， 血醛固酮：78.5 pg/ml（参考值63.0239.6pg/ml） 24小时尿醛固酮：0.42ug（参考值1.08.0ug） 治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压、血钾无反应。,临床特点 少年高血压（95有继发原因） 降压药反应不好：难治性高血压 低血钾,高血压：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高） 血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效，但血压也没加重。 CT：肾上腺无占位病变，无增生 拟诊：非原醛低血钾高血压： （1） Liddle 氏综合征：上皮钠通道突变； (2) 妊娠加重的高血压：盐皮质类固醇受体突变； （安体舒通加重高血压） （3） AME（类盐皮质类固醇增多症）：11HSD 2突变， （噻嗪类/螺内酯有效，本例螺内酯无效）,Liddle 氏综合征是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C末端- 或-亚单位截短或错义突变所致；上皮钠通道由基因SCNN1B 或SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾,Liddle 氏综合征：最常见的单基因高血压,诊断：周围血基因组DNA上皮钠通道基因突变 治疗：低钠饮食，ENaC抑制剂：阿米洛利 5mg-10mg qd ）；氨苯蝶啶：100mg，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾4.0mEq/L。 去美国留学。 可以做选择性生育！ 盐皮质类固醇受体拮抗剂无效,Gordons 综合征 (家族性高血钾高血压, 假性低醛固酮血症II型-PHAII),Gordons 表型特征：常染色体显性遗传，高血压，高血钾, 轻度代谢性酸中毒, 对小剂量噻嗪敏感。 正常情况下，WNK4抑制远曲小管NCC；WNK4灭活突变，导致NCC释放，肾DCT重吸收Na增加。 高血钾： （1）WNK激活突变，增强对ROMK抑制（分泌钾减少），近 来证明有两种WNK1异构体；对ROMK具有相反的作用。 （2）2nd 类型：大的内含子突变，增加WNK1 表达。 WNK1 间接激活NCC，促进Na转运； （3）WNK1 也可通过SGK1 激活 ENaC,19,Gordons 综合征,高血钾、高血Cl代酸发生在高血压之前，直到成年方出现高血压。儿童Spitzer-Weinstein 综合征：高血钾,代酸, 生长迟缓，但没有高血压，是Gordon综合征的早期表现；类似IV型肾小管酸中毒。 诊断：高血钾，酸中毒，血浆肾素活性抑制，醛固酮正常或高（尽管高血容量，但是，高血钾刺激醛固酮分泌）。与肾小管酸中毒不同：Gordon肾功多正常；常伴高血钙 。 治疗：Gordons 综合征高血压与代谢异常均对小剂量噻嗪利尿剂敏感。,内表型 endophenotype “自然”杂志上Nature 2012，482：98102 美国耶鲁大学的研究人员从17个州招募的数十例罕见类型高血压（高血钾）患者，使用全外显子组测序技术,发现41个无关联的PHAII 高血压家系中受累者的两个基因kelch-like 3 (KLHL3) 或 cullin 3 (CUL3)均存在突变。 发现了一种新的高血压发病机制： KLHL3 突变遗传模式或隐性或显性 ；而CUL3 突变呈显性遗传，主要为新的突变（de novo）。,噻嗪利尿剂（抑制肾脏远曲小管Na-Cl共转运体），能够逆转这些病征。 提示KLHL3 与CUL3 在此肾远端单位部位表达, KLHL3 与CUL3突变与本病之间存在一种机制上的联系, 增加 Na-Cl重吸收, 导致高血压、高血钾、代谢性酸中毒。,噻嗪利尿剂,PHAII ， 小剂量噻嗪利尿剂有效。,醛固酮,第二组疾病：肾上腺皮质产生过多类固醇激素，刺激远端肾单位的盐皮质类固醇受体：1）醛固酮分泌过多 2）家族性高醛固酮血症II型 3）家族性糖皮质激素抵抗 4）先天性肾上腺增生 5）GRA 6） 11HSD2（类盐皮质类固醇增多症AME），,家族性与散发原醛（FH）的遗传机制 三种临床类型： FH-1: 糖皮质激素可以抑制的高血压（GRA），嵌合基因 突变（CYP11B2/B1) FH-2: 最常见的两侧肾上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突变尚未找到， 连锁位点7p22； FH-3: 体细胞 KCNJ5 突变，引起产生醛固酮的腺瘤 （APAs， aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴LOH尚待证实。 FHx： 其他孟德尔型的原醛可能存在。,家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制 FH:家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417,FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变 FH3：致病基因：KCNJ5，编码钾通道Kir3.4， FH2: 连锁在7p22,家族性,散发性,25,血钾 尿钾 临床意义 （mmol/L） （mmol/24小时尿） 30 提示尿钾排泄增多，有高醛固酮血症 25 提示 排钾增多，血钾代谢负平衡， 提示醛固酮增高。 4.1 可排除高醛固酮血症,首先确定有无低血钾？,筛查试验,筛查标准：1）血醛固酮浓度大于15ng/dl， 2）血醛固酮/血浆肾素活性比 （Aldo ng/dl)/AI ng/h，PRA 当血醛固酮12ng/dl，血浆肾素活性 25; 40;,原醛确诊试验: 充分抑制RAA系统，原醛醛固酮不受抑制,（1）盐水负荷试验 （2）高钠试验 （3）氟氢可的松抑制试验 （4）卡托普利试验 。,肿瘤定位,先天性肾上腺增生,11-羟化酶缺失，17-羟化酶缺失导致产生过量21-羟化类固醇，后者激活盐皮质类固醇受体；产生高血压+性征异常。 治疗：对皮质类固醇受体拮抗剂反应良好：螺内酯，依普利酮 （21-羟化酶缺失是最常见的先天性肾上腺增生，失钠，不会引起高血压）,种系突变：基因组DNA，遗传，家族性 体细胞遗传：瘤组织DNA，不遗传,临床特别像原醛，血醛固酮高，不受抑制， 但是没有找到肿瘤， GRA？,球状带,束状带,正常,嵌合,糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症(GRA) - 家族性醛固酮增多症I型,常染色体显性遗传。 多数受累者儿时高血压，心血管死亡率高，脑动脉瘤，颅内出血，早作MRA检查。 诊断：轻度低血钾，轻度代碱，PRA抑制，血浆醛固酮高，血浆醛固酮 (ng/dl)/PRA(ng/ml/h) 30 (正常20)，高度提示原醛。 地塞米松抑制试验：尿类固醇谱(18-oxocortisol升高), 肾上腺影像，肾上腺静脉血样被基因诊断取代。 治疗：糖皮质激素，螺内酯或伊普利酮， 小剂量地塞米松0.1250.24 mg qd 或强的松（prednisolone） 2.55 mg qd 足够。 辅助治疗： ENaC拮抗剂：阿米洛利或三甲阿番,36,家族性高醛固酮血症II 型(FH II),与GRA (FH I) 相似，产生盐皮质类固醇多，高血压，但是不像GRA，地塞米松不能控制高血压 常染色体显性遗传，致病基因定位在7号染色体 很多FHII患者有肾上腺增生或腺瘤家族史 FH II比想象的多，可能是成年人最常见的遗传性高血压 不管从临床还是生化， FH II很难与非遗传性原醛鉴别，目前确诊仅仅靠家族史。,糖皮质激素(皮质醇)和醛固酮对盐皮质激素受体同样亲和力，生理情况下循环中皮质醇比醛固酮高1000倍，但由于肾脏内存在11-羟类固醇脱氢酶(11-HSD)，可将皮质醇转化生成皮质酮，不能激活盐皮质素受体。HSD11B基因位于16q22，该基因突变可致11-HSD酶无活性或活性降低，大量皮质醇不能被转化成皮质酮。,拟盐皮质类固醇增多症（AME）,HSD11B1 NADPH- 在关键代谢组织高表达： 肝，脂肪组织，中枢神 经系统，把皮质酮还原 成皮质醇，后者激活糖 皮质类固醇受体 HSD11B2 NAD+- 在醛固酮选择性组织表 达：结肠, 唾液腺, 胎盘； 把皮质醇氧化成皮质 酮，阻滞其激活盐皮质 类固醇受体,常染色体隐性遗传，11-HSD2 酶灭活突变，使皮质醇不能转化为皮质酮（皮质酮不能与盐皮质类固醇受体结合），皮质醇蓄积，占据与激活盐皮质类固醇受体 Na重吸收增加, K与H分泌，肾浓缩障碍，高钙，肾结石 诊断：低肾素, 低醛固酮，高血压，盐皮质类固醇增多征 象；基因诊断 治疗：1）盐皮质类固醇受体拮抗剂,螺内酯，依普利酮， 2）补K, 限制饮食Na； 3）阿米洛利（保钾）， 4）噻嗪类用于减轻高血钙,拟盐皮质类固醇增多症 Apparent mineralocorticoid excess (AME),基因突变（10个）引起的继发性高血压,41,截止到2012年7月为止,第三组：嗜铬细胞瘤（PCC）与副神经节瘤（PGLs）（paragangliomas） 嗜铬细胞瘤：中国有大约40万患者（ 占高血压患者的比 率0.2 %） 30%-40%与遗传有关（12万-16万患者） 已经找到至少10个基因突变（13个？）,四，顽固性高血压的处理,1.生化分析, 包括血清钠,钾, 葡萄糖, 肌酐清除率，血浆醛固 酮、肾素，变肾上腺素、变去甲肾上腺素; 2.尿常规; 24-h 尿钠，尿钾，估计摄入钾、钠入量； 24小时尿醛固酮，怀疑嗜铬细胞瘤，查尿儿茶酚胺、变肾 上腺素、变去甲肾上腺素； 3.无创影像检查：怀疑肾动脉狭窄，肾上腺腺瘤肾实质病或主动脉缩窄,治疗-1：生活因素,1）锻炼：15分钟消耗糖， 限盐: 1500mg（3.8克）, 2300mg（5.9克）， 如果真正的限制盐，24小时尿钠 200 mEq /24 小时 素食：低脂肪、高纤维 肥胖超重者：减肥 5）戒烟,治疗-2: 降压药原则,1）简单+长效: ACEI/ARB+利尿剂，或ACEI/ARB +CCB（2011 美共识） 2）联合，不同作用机制，最大耐受量 三药联合：ACEI/ARB+CCB+利尿剂。 Alvarez-Alvarez B等, J Hypertens. 2010;28:2329-2335,糖尿病：需要利尿剂用吲哚帕胺或小剂量噻嗪； -阻滞剂：奈必洛尔，卡维地洛，阿尔马尔？ 高尿酸：保钾利尿剂：阿米洛利，安体舒通，氨苯蝶啶； 肾功障碍( eGFR30ml/分)，用袢利尿剂，如速尿, 但每日两 次，防止反跳性水钠潴留； 利尿剂：氯噻酮优于氯噻嗪。 比较螺内酯与RAS双阻滞治疗顽固性高血压： 螺内酯优于RAS双阻滞,治疗-3: 降压药原则，合并症降压药选择,治疗-2: 降压药原则,4）睡前服一次降压药（至少1个）：Hermida 等发现：顽固性高血压，睡前服一次与完全在清醒时刻服药 比较，血压控制率提高60%, 夜间血压改善32%（非勺型血压），所以，难治性高血压最好睡前服一次。 （Hermida RC等， Hypertension. 2005;46:1053-1059） 5）加醛固酮受体拮抗剂：安体舒通25-50mg qd 或依普利酮 50-100mg qd, 与安慰剂对比螺内酯25 mg能够明显分别降低 平均白天与夜间动态收缩压血压5.4 与 8.6 mmHg, 对舒张压无明显的影响。Hanselin MR 等，Hypertension. 2011;58:1008-1013 6）根据临床调整药物,-阻滞剂：特别是具有扩血管作用的carvedilol 与nebivolol（奈必洛尔5-10mg qd 避开所有-阻滞剂的副作用，对糖代谢影响小 Beta与alpha-阻滞剂合用，增加降压药疗效 Townsend RR, 等 Clin Pharmacol Ther. 1990;48:665-675 糖尿病-高血压，需要阻滞剂，选择carvedilol 与nebivolol,肾素抑制剂：阿利吉仑75mg-300mg 每日一次；顽固性高血压,中枢降压药： 可乐宁, 利美尼定，莫索尼定,咪唑啉衍生物，与咪唑啉受体有更大的亲和力，发挥降压作用, 同时也减轻了与_2-肾上腺素能受体结合带来的副作用。 兴奋中枢2受体，使交感神经发放冲动减少，心率减慢，血管平滑肌舒张。 兴奋突触前膜2受体，使去甲肾上腺素释放减少。 比可乐定作用强2.5倍，而副作用比可乐定小，因此可完全取代可乐定。本药既可与其他药物合用作为第一线降压药物，又可用于顽固性高血压。 利美尼定（ rilmenidine，爱博克 ）：口服，每次1mg，每日12次。 莫索尼定（Moxonidine ）： 0.2mg-0.4mg，qd, 日最大剂量0.6mg,直接血管扩张剂 (长压定minoxidil, 肼苯哒嗪) 水钠潴留，心率加快，需要同时加利尿剂与 -阻滞剂,Hanselin 等回顾性分析 14万（ 140 000） 顽固性高血压降压药使用情况；发现96.2% 用ACEI及或ARBs, 93.2% 用了利尿剂, 83.6%CCB, 80.0% beta-阻滞剂；ACEI+ARB15.6， 氯塞酮3.0% ，醛固酮拮抗剂仅仅5.9%；尽管指南推荐，但是实际临床使用氯塞酮与醛固酮拮抗剂比较少。 Hanselin MR, Saseen JJ, Allen RR, Marrs JC, Nair KV. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents. Hypertension. 2011;58:1008-1013.,多种药物，长期应用降低依从性，增加不同种类降压药比增加同类降压药要好,强化治疗比依从性更能促进血压控制：改变顽固性高血压治疗方式, 提高依从性, 强化治疗(增加种类与剂量) ： 1年后只有55% 达标。多药治疗1年的依从性85% ；1年之后依从性大大降低，特别使用利尿剂。 1 年随访, 强化治疗组血压仍然高的只有21.6% (增加降压药种类只有10%，仅增加剂量32%不达标), 比预期低。 Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Masoudi FA, Margolis KL, OConnor PJ, Schmittdiel JA, Ho PM. The association between medication adherence and treatment intensification with blood pressure control in resistant hypertension. Hypertension. 2012;60:303-309.,螺内酯， 速尿 ， 阿米洛利,50年没有新的靶点，30年没有真正意义上的新药，没有靶向新的通路的新药，使用传统老药联合治疗 ，特别是钠平衡与RAS, 影响血压控制的主要因素。新策略：使用作用于不同肾节段的利尿剂联合治疗顽固性高血压（sequential nephron blockage，SNB) （J Cardiovasc Pharmacol. 1997;29:367-372）；另一策略：联合不同RAS 阻断剂（sequential RAS blockage (SRASB：ACEI+阻滞剂) Circulation. 2004;109:2492-2499, 目的减少负反馈带来的降压消极效应。,速尿,螺内酯,序贯治疗尝试,Bobrie 等比较这两种策略对顽固性高血压的疗效与副作用，在3联治疗(ARB, CCB，噻嗪利尿剂)基础上序贯加下列药物 SNB策略（序贯肾单位阻断策略）: 序贯加一种作用于不同肾单位节段的利尿剂 (螺内酯，速尿 ，阿米洛利), 减少因为用一种利尿剂，作用于单一部位，造成的肾内的负反馈效应；而不是传统的方法-增加剂量或换一种利尿剂。 SRASB 策略（序贯RAS阻断剂）：ACEI + beta-阻滞剂, 中和抑制RAS带来的负反馈调节 (高血管紧张素-I） 结果：SNB 比SRASB更有效； 副作用： 两组相同 耐受性：两组均良好,Bobrie G, 等J