结直肠癌肝转移外科治疗进展.ppt

结直肠癌肝转移 -外科治疗进展,浙江大学附属第一医院 浙江省结直肠外科诊治中心,陈 文 斌,保守估计我国每年有结直肠癌肝转移新病 例.万，全世界约万。,中国结直肠癌肝转移率高,20,50,70,结直肠癌肝转移临床病理特点,高发。初诊15-20%肝转移，原发灶根治性切除后仍有50%肝转移。 治疗效果好，手术后5年生存率30-40%，甚或达50%。 局限肝内转移多（约占1/3），术后复发局限肝脏1/2，可考虑再手术。 结肠静脉回流存在流线型分流，右半结肠癌肝转移主要转移至右肝；左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶；乙状结肠癌肝转移最多。 直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差。 结直肠癌肝转移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的结直肠癌患者极少发生肝转移。,肝转移治疗进展,1927年 6月内死亡，无超过1年 1987年 年内死亡，无超过年 1997年 5Fu/Lv+手术 ，年生存率 2007年 单用 现代化疗，年生存 现代化疗手术，年生存20 新辅助化疗靶向药物手术 年生存 ？,影像学诊断,52.3 62.8 71.4 66.1 75.9 97.8,B超 螺旋CT 1.0-T-MRI 1.5-T-MRI FDG-PET 术中超声,单个转移灶检出敏感性（）,检查方法,对肝转移诊断敏感性术中超声 FDG-PETMRICT,海绵状血管瘤 弥漫型肝细胞癌 巨块型肝癌,肝囊肿 肝脓肿 转移性肝癌,肝转移治疗进展 外科手术治疗 新辅助化疗 局部化疗 肝动脉灌注化疗（HAI） 经导管肝动脉栓塞化疗(TACE) 区域性肝脏灌注（IHP） 物理治疗 射频消融（RFA）；冷冻治疗；放射治疗；无水乙醇注射； 高能聚焦超声（HIFU）；激光、微波,结直肠癌肝转移外科治疗历史,ictor von Bruns(1888?) ：首例肝转移切除（肝右叶边缘） oster JG(1977)： 肝转移切除115例 手术死亡 17.3% 5年生存率 21% 肝转移登记处（1988） 859例肝转移切除-确立切除首选治疗 5年生存率为33。 5年无瘤生存为21。,外科治疗的相关问题,外科切除的地位和技术认识 地位 手术切除是使患者获得治愈的最佳选择 术前和术中影像学技术的提高 肝脏解剖和肝血管的认识 新的设备和技术的应用 手术的死亡率已降低到3以下,结直肠癌肝转移切除的效果,摘自 Kuvshinoff B and Fong Y. Semin Oncol 2007,34:178,22,38,5年,10年,39.8,33,58,58,58,47,40,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Years,Update: Adam R, et al. Ann Surg (2004),Paul Brousse Hospital: 740 例患者 (Apr 88 Dec 03),可切除者: 535例 最初不可切除者: 205例,90%,92%,67%,46%,49%,30%,31%,18%,p0.0001,Survival (%),0,20,40,60,80,100,12.4% 10.7% 8.9% 3.4% 3.3% 2.9% 1.8% 3.3%,术后贫血 消化道并发症 肠麻痹 术后出血 术后感染 伤口感染 消化道出血 其它,发生率,并发症,肝转移切除术后并发症,0.0,95*,1988-1996,Adam,2.8,1001,1985-1998,Fong,2.0,187,1984-1996,Elias,1.8,114,1989-1992,Scheele,4.5,66,1984-1992,Jatgko,0.0,204,1981-1991,Gayowski,1.1,301,1978-1993,Bakalakos,4.4,1718,1960-1992,Scheele,7.0,58,1971-1982,Fortner,手术死亡率（%）,例数,年份,作者,*不能切除者新辅助化疗后手术 摘自Adam R. EJC 2004;2(7):21-26,结直肠癌肝转移切除的死亡率,同时肺转移或肝门淋巴转移都可切除,无肝外转移,只要R切除即可,切缘cm,cm预后差，但仍可争取切除,大小5cm,双叶并非禁忌症,单叶,同时性转移同时切除或分期切除,异时性转移,原发灶属Dukes C预后较差，肝转移仍可手术切除,原发灶DukesA或B,预后差，可以切除,转移灶,70岁亦可切除,年龄岁,新观点,传统选择标准,肝转移外科切除观念转变,肝切除的方式：,共识：只要切缘阴性，即可被认为是转移性癌的根治性切除，解剖性切除既没有必要也没有益处,解剖性肝切除 （标准肝叶、肝段切除）,不规则肝切除 甚至多处楔形切除,21世纪外科,外科微创化 21世纪外科主旋律 内镜、腔镜、介入、导管、 机器人辅助、远程手术,结直肠癌伴肝转移的微创手术 方法探讨,浙江大学邵逸夫医院对同时性结直肠癌伴肝转移的病例,采用了腹腔镜辅助下切除、完全腹腔镜下切除及腹腔镜下切除+射频消融等尝试,中华医学杂志2009年32期,切缘1cm并非手术禁忌,Elias(2005)报告196例 其中 切缘1cm 5年生存27.8%,Pawlik(2005)报告557例 其中 切缘1cm与1cm 5年生存无显著差异 切缘阳性(R1切除) 5年生存17.1%,只要切缘无癌细胞侵犯，其多少不影响预后 不必苛求“1 cm法则”,肝外转移,Elias(2005)报告84例肝内外转移（肝、肺、卵巢、肝门淋巴结） 同时切除5年生存率28% 同期无肝外转移224例，术后5年生存34%,肝门淋巴结转移,Jack(2003)报告 肝门淋巴结转移的肝切除 术后3年生存19% 肝门无淋巴结转移的肝切除 术后3年生存62% P0.001 肝十二指肠韧带淋巴结转移肝切除术后3年生存38% 肝总动脉、腹腔动脉周围淋巴结转移术后3年生存0% P0.001,同时性肝转移 -同期切除还是延时切除？,美国的结直肠癌肝转移治疗指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切缘大于1cm；切口适宜肝切除，肝切除量小于50，则建议行I期手术。”,2008年4月中华医学会外科分会胃肠学组和结直肠肛门学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会在杭州联合发起制定了中国第一个结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）,指南建议，肝转移灶I期同步切除患者的年龄应70岁，且应由有经验的肝脏外科医师谨慎选择。能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择I期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）I期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。,同期切除优于分期切除,230例结直肠癌肝转移患者，同期切除70例，分期切除160例。两组患者的肝转移病灶大小（中位直径分别为4 cm与3.7 cm）及数量（中位数均为3个）相似。肝脏切除及结肠切除手术方式相同。 两组的并发症发生率和严重程度相似，同期切除组中，39例患者（56%）发生了63例次并发症，分期切除组中，88例患者（55%）发生了162例次并发症（P = 0.24）。 同期切除组的术后住院天数较少（中位数分别为10天与18天，P=0.001）。 多因素分析显示，输血是并发症发生的显著预测因素。,美国外科学会杂志（J Am Coll Surg 2009，208：842）,提高手术切除率的方法,放宽适应症，提高手术切除率 新辅助治疗 -新辅助化疗 -HAI -门静脉栓塞（PVE） -射频消融 经验丰富的肝脏外科专家协作,3年,5年,Oxaliplatin+5Fu/CF,R0切除 例/（%）,94(14),9(29),138(13),13(32),15(37),19(26),35,33,37（4年）,注： Oxaliplatin=奥沙利铂；Cpt-11=伊立替康（开普拓）；CF=醛氢叶酸 摘自Kuvshinoff B. et al. Semin Oncol 2007;34:177-185,新辅助化疗使原来不能切除的肝 转移变为可切除的效果,Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,72%,28%,切除: 740例,86%,14%,化疗: 1512例 (74%),Paul Brousse Hospital: 2047 例患者,一项欧洲多中心临床试验（EPOC） 研究 (N=364),随 机 分 组,FOLFOX4,手术,手术,FOLFOX4,6周期 （3月）,6周期 （3月）,结果：手术前后化疗组PFS 9.2%，复发风险 27% （HR=0.73，p=0.025）,化疗前 化疗后,化疗前 化疗后,化疗前 化疗前,化疗后 化疗后,化疗前、后CEA变化,FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI + 靶向药物 (C225 avastin),不能切除 能切除,爱必妥 + 化疗用于mCRC患者一线治疗 的转移灶切除率,爱必妥一线与化疗合用有很高疗效(81%); 控制率98%; 病人易耐受.,CELIM试验：西妥昔单抗联合FOLFOX / FOLFIRI显著提高肝转移切除率,来自德国的CELIM研究旨在评价西妥昔单抗联合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亚叶酸钙，55例）一线治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移的疗效，主要研究终点是转化性化疗后肝切除率。在化疗8个疗程（4个月）后行切除术，仍不能切除者每4个疗程评估一次可切除性。 结果发现，治疗有效率为75%（FOLFOX组85%，FOLFIRI组66%），KRAS野生型的有效率高达79%，肝切除率为42%（FOLFOX组40%，FOLFIRI组43%），R0切除率为35%（FOLFOX组37%，FOLFIRI组34%）。,2009 ASCO GI(胃肠肿瘤),警惕新辅助化疗负面效应,新辅助化疗肝损害 化疗相关性脂肪性肝炎 （CPT-11） 肝窦阻塞综合征 （Oxaliplatin） 靶向药物治疗药物如贝伐单抗（Avastin）可能增 加器官穿孔和出血的风险，也会延迟伤口愈合， 所以肝切除前6-8周应停用此药。,一旦转移灶可切除应尽快手术 不要错失“最佳治疗窗”: 一旦肿瘤进展，尽管还有可能进行根治性手术，但患者预后不良 不要“过度治疗”患者 完全缓解 对外科医师来说一个主要的问题是：影像学完全缓解的患者中仅有少数为病理完全缓解,需要让肿瘤内科医师与外科医师很好的协作,化疗后选择适当的手术时机,术前化疗时间研究,来自美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的一项研究探讨了术前化疗对结直肠癌肝转移切除术治疗结局（病理缓解率和肝功能储备）的影响，219例患者在FOLFOX（奥沙利铂+5-FU静滴+亚叶酸钙）贝伐单抗化疗后接受肝转移瘤切除术，评价术前不同疗程的化疗（18程，157例；9程以上，62例）对治疗结局的影响。 研究结论认为，化疗方案的组成是影响疗效的关键，在FOLFOX基础上联合贝伐单抗可显著提高化疗缓解率；而术前的长疗程化疗不但不能提高缓解率，而且由于化疗所致的肝毒性增加了术后肝功能不全的发生风险，因此，结直肠癌肝转移的术前化疗不宜超过4个月。,2009 ASCO GI(胃肠肿瘤),巩固手术治疗的效果和预防肝脏的复发 术后单纯的HAI对降低复发和提高生存并没有优越性，而联合系统的全身静脉化疗对降低复发有益处 Lorenz等比较了单纯手术组和术后5-FU/FA的HAI组的效果 单纯的FUDR肝动脉灌注和HAI联合全身静脉应用5-FU/FA （美国Memorial Sloan Kettering 癌症中心 ） 结直肠癌肝转移围手术期用药提倡使用FOLFOX方案,结直肠癌肝转移切除术后的辅助化疗,门静脉栓塞和二期肝切除 原理 让切除肝脏萎缩 而残留肝脏代偿 性肥大，提高了 手术的切除率和 安全性，有效地 缓解了残余肝不 足30的问题,门静脉栓塞和二期肝切除,Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81 3年生存率67 5年生存率40 Adam（2007） ：117例PVE后二期成功肝切除率78 Abulkhir（2008） 对大范围肝切除前PVE以增加残余肝 量作了Meta分析（入组1088例） 手术死亡率为0 930例（85）接受了肝切除 23例（2.5%）发生一过性肝衰竭 7例（0.8%）发生急性肝衰竭而死亡,-PVE是安全有效的 -,美国NCCN2007年结直肠癌治疗指南中， 将术前RFA列入降期手段,射频消融（RFA）,术前,术后,肝 转移 灶不能 切除 者,原 发 灶 切 除,全 身 化 疗,？,？,选择适当的时机切除结直