风湿---成人Still病.ppt

第十八章 成人Still病,沈阳军区总医院风湿免疫科,成人Still病,成人Still病,Still病本是指系统型起病的幼年型关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人Still病（adult onset stills disease，AOSD），曾叫“变应性亚败血症”，1987年后统一称为成人Still病。患病率女性多于男性（2：1），散布世界各地，无地域差异，无种族差异报道，好发年龄为16-45岁，其中70%小于55岁，高龄发病亦可见到。本病是系统性疾病，临床特征为发热、关节痛/关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴有系统损害。病情、病程呈多样性，少部分有自限倾向，多数易反复发作，少数可发展为慢性关节炎，酷似类风湿关节炎。,成人Still病,临床关键点 1.成人Still病是一种免疫介导的多系统受累的疾病，确切病因不清，可能与遗传、环境、免疫因素相关。 2.诊断为排他性诊断，需排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，严重者可合并巨噬细胞活化综合征。 3.无特异性的诊断方法和标准。 4.治疗药物包括 非甾体类药、缓解病情抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂。本病尚无法根治，如能及早诊断、合理治疗，可以控制发作、预防复发。,成人Still病,临床病历 患者男28岁，男性，主因“发热、胸背四肢皮疹、咽痛、关节痛2周”于门诊就诊。患者2周前无明显诱因出现发热，体温38-40，呈间歇性，伴畏寒、无寒战，多汗及咽痛，外院查胸片：正常，予“阿莫西林舒巴坦、左氧氟沙星”抗炎治疗3天体温无下降，发病3天后出现前胸、后背及双下肢散在性红色斑丘疹，甲状腺无肿大，无压痛、震颤、血管杂音，双侧肘、膝、踝等大关节有压痛，双侧4字试验阳性，双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二、三头肌腱反射未见异常，双侧膝、跟腱反射未见异常，双侧Babinski阴性。门诊查WBC17.28x109/L，NEU%95.6%，收住入院。,成人Still病,病历的辅助检查： 血常规：WBC17.28x109/L，NEU%95.6%，PLT330x109/L，HGB105g/L. 肝肾功能电解质：钾离子3.5mmol/L，余正常。血清丙氨酸氨转移酶98U/L、血清天冬氨酸氨基转移酶68U/L，总胆红素52mmol/L，直接胆红素35.8mmol/L，白蛋白30g/L，球蛋白35g/L，尿素氮、肌酐、尿酸均正常。 免疫相关：免疫球蛋白IgG17.6g/L，IgM、IgA正常，ESR110mm/h，CRP30.8mg/L，抗链球菌溶血素“O”60U/ml，类风湿因子阴性，抗核抗体阴性，铁蛋白1500ng/ml。 肿瘤指标：CEA、AFP、CA19-9均正常。 病原体检查：病毒9项、抗结核抗体、肺炎支原体、衣原体、抗军团菌抗体均阴性，乙型肝炎抗体、丙肝抗体、戊肝抗体IgG、IgM均阴性，血培养三次均阴性。 辅助检查： X线胸片示肺纹理增多、紊乱。胸部CT示纵隔淋巴结肿大。骨密度示骨量减少。腹部B超示肝、脾稍大。心脏超声示少量心包积液，各腔室内径结构正常。骨髓象为感染性特点，粒系统增生活跃，核左移，胞质内有中毒颗粒及空泡变性。骨髓细菌培养阴性。,成人Still病,临床病历 住院后的诊治 该患者住院后完善血培养、免疫指标、病原体、超声、影像、骨髓等系列检查，同时予经验性抗感染（阿奇霉素、莫西沙星）、对症（保肝降酶等）、支持治疗。明确成人Still病诊断后予甲基泼尼松龙80mg治疗3天，后改口服泼尼松60mg/d，同时予甲氨喋呤10mg/w，2天后体温正常且无反复，皮疹消退，无咽痛，关节肿痛缓解，复查血常规及红细胞沉降率恢复正常。,成人Still病,临床病历 病情复发 上述病情缓解后第5天，患者再次出现发热，体温40.1，同时出现全身多处出血性紫癜，头痛明显，彩超示肝脾明显增大，ESR15mm/h，WBC1.28x109/L，PLT13c109/L，肝酶、血脂升高，部分活化的凝血酶原时间56.8秒，凝血酶原时间18.4秒，纤维蛋白原1.021g/L，铁蛋白1500ng/ml，再次骨髓检查易见巨噬细胞、吞噬红细胞和血小板为主。病情特点较前明显不同，考虑为巨噬细胞活化综合征。予甲基泼尼松龙500mg/d，连续3天，同时予丙种球蛋白20g/d，4天，体温未控制，患者一般情况很差，出现荒诞，在家属强烈要求下自动出院。,成人Still病,临床病历 问题1：结合上述病历特点，为进一步明确诊断，应行哪些辅助检查？ 思路1：青年男性，以不明原因发热表现就诊，首先考虑感染性疾病，包括病毒、细菌、真菌和其他病原体感染，可行细菌、病毒及其他病原体血清学检查，血培养，结核筛查等。本例患者抗菌素治疗无效，因此除感染性疾病外，需注意排查恶性肿瘤、血液病、风湿免疫病及其他一些疾病。恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、实体肿瘤等可行骨髓检查、淋巴结活检、肿瘤标记物、ECT、PET、超声、放射影像等检查。风湿免疫病包括系统性红斑狼疮、系统性血管炎等，血清免疫学检查、自身抗体和顶起拍摄X线片对本组疾病鉴别极为重要。其他疾病包括血清病，结节病，克隆病等，可行影像学检查，活组织检查等。 思路2：以皮疹、咽痛、关节炎为突出表现的疾病要考虑风湿性疾病可能性大，特别是排出性诊断的疾病成人Still病，首先明确诊断应完善抗核抗体、RF、白细胞、血小板、肝酶、ESR、CRP、不提、铁蛋白、糖化铁蛋白等检查，其次应注意评估成人Still病易受累的多脏器情况包括肝、肺、肾、神经、血液系统等。,成人Still病,临床病历 问题2：结合患者病史特点和辅助检查结果，考虑诊断是什么？ 思路1：自1987年统一称为成人Still病后，国内外制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准，推荐应用较多的是1992年日本Yamaguchi标准。成人Still病是一种排除性诊断的疾病，本例患者在排出感染性疾病、血液病、肿瘤等疾病基础上，考虑成人Still病。 思路2：应根据该患者情况，进一步明确是否符合成人Still病的分类标准，该患者负荷1992年日本Yamaguchi标准。,成人Still病,临床病历 问题3：成人Still病的病因和发病机制是什么？ 成人Still病是一个自身免疫性疾病，它的原因和发病机制尚未明确，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。有认为本病系轻度菌血症与感染性变态反应的综合临床表现，但多数反复血培养阴性，抗生素无效，故认为病毒感染、肺炎支原体或其他病原体感染导致免疫异常反应而发生本病。有报道乳腺植入硅胶也可导致该病。可能的疾病易感基因有HLA-B17、B18、B35、DR2和DR7、Bw35、Cw4和Dw6等，受样本量、种族差异，HLA分型技术等因素影响，还有待进一步证实。成人Still病患者存在细胞和体液免疫异常，T细胞和巨噬细胞激活诱发的高细胞因子血症IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-、TNF、可溶性IL-2、G-MSF、黏附因子ICAM-1，疾病活动时，Th1（ TNF ）/Th2(IL-4)比值与临床活动积分和血清IL-18水平显著相关，FcrRa与a基因的多态性通过免疫球蛋白或免疫复合物触发的Fcr受体影响效应细胞的激活，促使疾病活动。 以上研究提示成人Still病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过敏免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常从而出现发热、皮疹、关节病变、白细胞升高、急性期验证蛋白等一系列炎症性临床表现。,成人Still病,临床病历 问题4：该患者主要受累脏器有哪些？ 思路1：成人Still病通常以持续高热为首发表现，起始病变较轻，患者一般情况较好，容易出现误诊、漏诊，应重视这类患者，详细问诊是否有细菌（包括结合）、病毒和其他病原体感染的因素，此前有无血液病史（淋巴瘤、白血病等）和实体肿瘤病史，有无弥漫性结缔组织病的病因和病史，是否有医源性因素（用药史记过敏史、免疫接种史）。详细询问其他伴随症状，特别注意发热的程度、持续时间、有无寒战及全身状况等。 思路2：成人Still病最常见的皮疹，关节痛，咽痛，肌肉酸痛、周围淋巴结肿大、肝脾大亦较多见，其他尚有腹痛、心包积液、心肌炎、肺炎等。部分患者因肾、中枢神经异常、周围神经损害或疗效不佳的“上感”、发热就诊。亦有少数患者出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥散性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病就诊。 该患者同时存在咽痛、皮很、关节炎等临床表现，应重视评估成人Still病常见受累脏器的受累情况。该患者诊断成人Still病明确，主要受累部位包括关节肌肉、呼吸道、皮肤黏膜淋巴结、消化系统、心脏系统及血液系统等。,成人Still病,临床病历 问题5：该患者需注意哪些疾病的鉴别诊断？ 思路1：男性患者，多系统受累，炎性指标升高，应注意鉴别其他风湿性疾病，特别是系统血管炎。 思路2：以发热为主要突出表现，伴随咽痛、关节痛、皮疹等，应注意鉴别发热相关的疾病，而且需除外感染性疾病、血液病、肿瘤性疾病、医源性疾病和过敏性疾病之后才能确诊。,成人Still病,临床病历 问题6：未确诊成人Still病之前，该患者的治疗有哪些？ 1.成人Still病患者发热症状突出，且高热为主，呈典型的弛张热，全身倦怠、乏力、热退时大量出汗，故应注意纠正水电解质紊乱，避免低蛋白血症等。低血钾时可口服或静脉补充钾离子，输注氨基酸或人血白蛋白纠正低蛋白血症。 2.肝酶升高是成人Still病患者的重要特点，同时大部分患者伴有肝脾大，极少数患者可出现急性肝脏衰竭；非甾体抗炎药和各种抗生素的应用可加速对肝功能的损害，因此要及时给予降酶保肝处理。 3.急性发热炎症期可首选使用NSAIDs，一般NSAIDs需用较大剂量，有胃肠、肝、肾及其他器官疾病的患者应优先选用选择性COX-2抑制剂，约有1/4经合理使用NSAIDs可以控制症状，使病情缓解，通常这类患者预后良好。 4.抗感染治疗成人Still病患者常有发热、咽痛、白细胞升高等类似感染的症状，明确诊断前可予经验性抗感染治疗，一般最多用药一周左右，边治疗边检查，明确诊断后，及时调整治疗方案。,成人Still病,临床病历 问题7：成人Still病的治疗目标和基本原则是什么？ 对成人Still病的理想治疗是终止或抑制患者体内的异常免疫反应，保护各脏器、系统的功能，防止并发症的发生。但目前尚无本病根治方法，但如能及早诊断、合理治疗，以解除病痛，缓解病情、控制发作，防止并发症及预防复发为主要治疗原则。,成人Still病,临床病历 问题8：成人Still病的治疗方案选择 本病的药物治疗主要包括NSAIDs、糖皮质激素、免疫抑制剂、慢作用药物及生物制剂。 1. NSAIDs 急性发热炎症期可首先单独使用，一般NSAIDs需用较大剂量，病情缓解后应继续使用1-3个月，再逐渐减量。 2.糖皮质激素 对于单用NSAIDs无效，症状控制不好，或减量复发、或有系统损害、病情较重者应使用糖皮质激素。常用1-2mg/(kg.d)，待症状控制、病情稳定1月以后可逐渐减量。严重者可冲击治疗，500-1000mg/次，缓慢静滴，连用3天，必要时1-3周后可重复。 3.免疫抑制剂及慢作用药物 用糖皮质激素仍不能控制发热或糖皮质激素减量即复发者，或关节炎表现明显者应尽早加用。首选甲氨喋呤。 4.生物制剂 生物制剂是难治、复发、重症和高度活动的成人Still病的治疗新途径。 5.其他方法 部分职务职级，如雷公藤等。 总之，成人Still病治疗需注意临床效果和药物副作用之间的矛盾，既要控制病情，又不至于引起严重的药物副作用，求得最佳疗效。,成人Still病,临床病历 问题9：如何做好成人Still病的治疗监测工作？ 用药过程中，应密切观察所有药物的不良反应，如定期观察血象、血沉、肝肾功能。还可定期观察铁蛋白（SF），如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，则提示并且缓解。病情缓解后首先要减停糖皮质激素，但为继续控制病情防止复发，DMARDs应继续应用较长时间，但剂量可酌减。,成人Still病,病历知识点 成人Still病的常见临床表现：发热；皮疹；关节和肌肉症状；咽痛；淋巴结肿大；肝脾大；心脏损害；肺和胸膜病变；神经系统病变；其他表现：轻度蛋白尿，发热时明显乏力、脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、全眼炎、停经和弥散性血管额你凝血等。 成人Still病的常见辅助检查 1.实验室检查 本病突出表现是71%-97%的患者外周血白细胞总数增高，一般在10-20x109/L之间，也有报告高达50x109/L，呈类白血病反应。55%-60%以中性粒细胞增高为主，中性粒细胞核左移而嗜酸性细胞不消失。在无胃肠道出血的情况下59%-92%出现持续性和进行性贫血，个别患者表现为溶血性贫血，贫血常与疾病活动有关。52%-62%的患者血小板计数高达300x109/L以上，疾病稳定后恢复正常。,成人Still病,96%-100%血沉明显增快，多在100mm/h以上。C反应蛋白轻或中毒升高。血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、直接胆红素和间接胆红素均升高，血清补体水平正常或升高，免疫球蛋白和球蛋白可以升高，低白蛋白、高球蛋白血症。在合并肌炎、肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶等升高。在成人Still病患者中抗核抗体、类风湿因子这两种抗体多为阴性，及时出现阳性时亦为低滴度，0-11%患者出现低滴度抗核抗体，2-7%类风湿因子阳性的患者往往提示可能发展为类风湿关节炎。 除非伴发感染，血培养及其他细菌学检查均为阴性。结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性，其他微生物学培养亦阴性。,成人Still病,骨髓象常为感染性特点，粒系统增生活跃，核左移，胞质内有中毒颗粒及空泡变性。骨髓细菌培养阴性。 淋巴结活检多示浆细胞及多形核白细胞浸润及反应性增生，少数亦可示坏死性淋巴结炎。 血清铁蛋白在疾病活动期显著升高可超过正常水平10倍以上，糖基化铁蛋白20%目前认为更为特异，两者与疾病活动相平行，可作为本病诊断的支持点和监测治疗效果。血红素氧合酶-1在本病活动期显著高于其他疾病，可能可以作为诊断标记或疾病活动及严重性的指标，IL-18在不久的将来也有可能用于本病的诊断和监测。 2.影像学检查 本病的X线表现是非特异性的。早期受累关节可有软组织肿胀，随病情发展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄，腕、颈椎、髖、膝关节均可受累，5%-33%患者迅速出现髖、膝关节的破坏。关节超声和MRI有助于早期诊断。,成人Still病,临床病历知识点 成人Still病的分类标准 成人Still病无特异性诊断方法，是建立在排除性诊断的基础上，国内外制定了许多诊断或分类标准，但至今仍未有公认的统一标准。推荐应用较多的是1992年日本Yamaguchi标准。 主要指标： 1.发热39并持续一周以上。 2.关节痛持续两周以上。 3.典型皮疹。 4.白细胞增高10x109/L，包括中性粒细胞0.80。 次要指标： 1.咽痛。 2.淋巴结和（或）脾大。 3.肝功能异常。 4.RF（-）和ANA（-）。,成人Still病,1992年日本Yamaguchi标准 排除： 1.感染性疾病（尤其是败血症和传染性单核细胞增多症） 2.恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、白血病） 3.其他风湿免疫病（尤其是多发性动脉炎，有关节外征象的风湿性血管炎）。 符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可作出诊断。敏感性86.5%，特异性87.9%。 1986年Calabro标准 1.无其他原因的高峰热：39，每日1-2个高峰。 2.关节炎或关节痛或肌痛。 3.RF（-）和ANA（-）。 4.至少具有以下两项：典型皮疹，全身淋巴结病，肝大，脾大，一种心肺表现（胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎），中性粒细胞增高，白细胞15x109/L. 5.排除其他原因的高热、皮疹、关节炎或关节痛。 确诊：具有以上全部5项。敏感性90.0%，特异性100%。,成人Still病,1992年日本Yamaguchi标准 必要条件： 1. 体温39。 2.关节炎或关节痛。 3.RF1：80。 4.抗核抗体1：100。 另具备下列任何两项： 1.白细胞15x109/L。 2. 皮疹。 3.胸膜炎、肺炎、心包炎、 4.淋巴结肿大或肝大。 敏感性72.1%，特异性87.9%。,成人Still病,2002年Fautrel标准 主要条件： 1. 峰形热39。 2. 关节痛。 3.短暂性红斑。 4.咽炎。 5.中性粒细胞计数0.80。 6. 糖化铁蛋白20%。 次要条件： 1.斑丘疹。 2.白细