结直肠癌肝转移转化治疗策略(1).pptx

结直肠癌肝转移转化治疗策略,周秀敏 苏州大学附属第一医院肿瘤科,结直肠癌的流行病学2015,Chinese Journal of Cancer Research, Vol 27, No 1 February 2015,发病率,死亡率,ADAM R, et al. Oncologist. 2012;17:1225-39. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2010; 21(S5):v93. Tanaka K, Ichikawa Y. Int J Clin Oncol 2011; 16:452-463.,肝脏是结直肠癌最常见转移部位,约25%的患者初次诊断时已经有转移 约50%的CRC患者会发展成为肝转移 20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位 50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因,绝大部分肝转移患者是初始不能切除,Nordlinger B, et al,Eur J Cancer 2007; 43:2037-2045,结直肠癌,可切除 10%-20%,不能切除 80%-90%,手术,化疗,五年生存率 30-40%,5年生存率 1-2%,10-30%可以转换成可切除,肝转移,Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221 蔡建强. 结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践. 人民卫生出版社2013年第1版.,治愈性治疗显著提高长期生存,肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS50%，10年OS20% 即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间 肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长,2015ESMO指南- fit/unfit：是否适合积极治疗,Van Cutsem E, et al. WCGC2015,fit,unfit,适合积极治疗,不适合积极治疗（但可能获益）,不适合积极治疗,？,，,氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗EGFR抗体,转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）,一线治疗选择的关键的问题,判断患者是否耐受“标准治疗”方案-Fit/Unfi -年龄、PS评分、脏器功能、合并症等 确定患者的治疗目标 No evidence of disease(无瘤) Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标） Disease Control （以“疾病控制”为治疗目标） 选择用药方案时了解患者基因数据 -RAS、Braf,初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗,初始不可切除 mCRC肝转移,转化治疗,多学科评估,不可切除,可切除,手术,辅助化疗,ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,维持治疗,转化性治疗的相关问题探讨,化疗方案的选择 三药 双药 靶向药物的选择 靶向药物的获益 CET vs. BEV 化疗与靶向的配伍 手术时机的选择,三药 vs. 双药,GONO 研究 OLIVIA 研究 TRIBE3 研究,* Douillard Lancet 2000 * Masi Ann Oncol 2004,GONO 研究,分层 中心 PS 0/1-2 辅助化疗,OLIVIA ：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床,TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合 FOLFOXIRI与FOLFIRI的III期研究,主要终点：PFS 次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价,Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.,FOLFOXIRI 对比 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项III期研究的荟萃分析,结论：FOLFOXIRI作为一线治疗mCRC，疗效和不良事件发生率与 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似,2015 ESMO,Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,ASCO #3510：TRIBE的分子分型亚组分析,哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？,Loupakis F, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,TRIBE研究中FOLFOXIRI+bev组有PFS获益,表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益,三药 vs. 双药 小结,FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率 研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应 基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。,V308研究,主要终点：PFS； 次要终点：OS、RR、 安全性,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237,FOLFOX vs. FOLFIRI,PFS P=0.64,OS P=0.99,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237,V308研究,V308研究： 不良反和二次手术率,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237,由于神经毒性，所以FOLFOX比FOLFIRI发生更多的3/4级不良反应（74%vs53%，P=.001）。 但FOLFIRI比FOLFOX有更多的严重不良反应（14%vs5%，P=.03）,转化率高,二次手术率,不同的细胞毒药物与肝损伤的相关性,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,脂肪性肝炎显著增加术后死亡率和肝脏衰竭,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响,结论,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。,FOLFOX对照FOLFIRI治疗转移性结直肠癌 一项系统性回顾的meta分析：ORR（8项研究）,meta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRI,Sasse A and Saito H.2011 WCGIC,FOLFOX vs. FOLFIRI小结,FOLFOX 与FOLFIRI均可选择 两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同,*Significant vs chemotherapy control,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:20112019; Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;7:15351546; Maughan TS, et al. Lancet 2011;377:21032114; Douillard J-Y, et al. ASCO 2011 (Abstract No. 3510); Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:23352342; Saltz L, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019,RR,靶向药物是否获益,抗EGFR vs. 抗VEGFR,1. Schwartzberg, et al. ASCO GI 2013; 2. Heinemann, et al. ASCO 2013 3. Venook, et al. WCGC 2013,Untreated KRAS WT mCRC (n1,200),Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI,Cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI,R,PD,PD,CALGB 804053 (phase III),Untreated KRAS WT mCRC (n=592),Bevacizumab + FOLFIRI,Cetuximab + FOLFIRI,R,PD,PD,FIRE-32 (phase III),Did not test any formal hypothesis,PEAK1 (phase II),Primary endpoint: ORR,Primary endpoint: OS,Only CALGB 80405 has a primary endpoint of OS,Untreated, unresectable KRAS WT mCRC (n=285),Bevacizumab + mFOLFOX6,Panitumumab + mFOLFOX6,R,PD,PD,Did not test any formal hypothesis,期PEAK: 贝伐单抗+mFOLFOX6 vs 帕尼单抗 + mFOLFOX6 KRAS WT mCRC,Schwartzberg, et al. ASCO GI 2013,Untreated, unresectable KRAS WT mCRC (n=285),Bevacizumab + mFOLFOX6,Panitumumab + mFOLFOX6,R,PD,PD,期 FIRE-3: 贝伐单抗 + FOLFIRI vs 西妥昔单抗 + FOLFIRI,Heinemann, et al. ASCO 2013,Primary endpoint: ORR,Untreated KRAS WT mCRC (n=592),R,Bevacizumab + FOLFIRI,Cetuximab + FOLFIRI,PD,PD,FIRE-3 或 PEAK 均没有达到主要研究终点 对比贝伐单抗和EGFR 抑制剂治疗KRAS WT mCRC的头对头研究仍然没有定论,CALGB 80405：研究设计,整个研究历经10年,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,时间 (月),CALGB 80405：PFS (研究者判断),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS (FOLFOX亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB 80405：OS (FOLFIRI亚组),Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,化疗与靶向的配伍： （CALGB80405结果公布之后）,抗EGFR vs. 抗VEGFR 小结,KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异； KRAS突变型：考虑CET; KRAS突变型：考虑用BEV；,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,初始不可切除mCRC肝转移： 转化治疗,初始不可切除 mCRC肝转移,转化治疗,多学科评估,不可切除,可切除,手术,辅助化疗,ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,一旦转化、尽早手术,2015ESMO对于术前评估和手术时机的推荐,ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015,转化治疗2月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会 化疗+西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后3-4周可安全进行 化疗+贝伐单抗治疗的患者，推荐