课件：痤疮研究现状.ppt

,复旦大学附属华山医院皮肤科 张超英,痤疮治疗现状,病因及发病机理 临床表现 治疗,病因及发病机理,1.Enhanced sebaceous gland activity with increased sebum production 皮脂分泌过多（雄激素的作用）,2. Hypercornification of the pilosebaceous duct 毛囊皮脂腺导管异常角化,3.Propionibacterium.acnes( P.acnes) hypercolonization 痤疮丙酸杆菌感染,4.Inflammation and immunological reaction 炎症和免疫反应,皮脂分泌增加,皮脂腺小叶增生明显者，容易发生痤疮。 痤疮患者皮脂溢出明显高于正常人（两倍），皮脂溢出率的高低与病情程度呈正相关。 脂质成分的改变 皮脂溢出率 亚油酸浓度。,雄激素作用 血清雄激素水平升高导致痤疮 雄激素“末梢器官敏感性”学说 ？雄激素导致痤疮,血清雄激素水平升高导致痤疮 青春期 ：肾上腺功能雄激素 青春期后：慢性紧张垂体-肾上腺轴肾上 腺源性雄激素 绝经期：雌激素雄激素相对 严重男性患者去氢表雄酮升高、性激素结合蛋白降低 女性患者雄激素水平男性,女性更年期痤疮患者的临床特征及 睾酮和雌二醇水平的检测,共66例患者，测定其中35 例患者的血清睾酮和雌二醇水平。 结果：患者睾酮、雌二醇与正常人对照组相比较差异无显著性， 但睾酮/雌二醇显著高于正常人对照组（P0.05）。 63.6%的患者在更年期发病。皮损以上唇及颏部最多，其次为颊部、额部。多呈散在分布。以粉刺及炎性丘疹或丘脓疱疹为主，少数有炎性结节。多为轻至中度痤疮。78.8%的患者一般治疗即可治愈，其余患者用性激素治愈。 结论：更年期因卵巢功能衰退，雌激素分泌减少，雌雄激素比例失衡，肾上腺源性雄激素相对过甚而导致痤疮。,雄激素“末梢器官敏感性”学说 皮脂腺对雄激素敏感性增加 皮脂腺中雄激素受体密度高 5 a还原酶活性,寻常痤疮血浆性激素水平,男性患者E2 、T、SHBG与正常对照组无明 显差异。女性患者黄体期、卵泡期E2均低于正常 对照组， T均高于正常对照组， SHBG 与对照组 无明显差异。女性寻常痤疮患者当E2降低 时，可能与痤疮的发生有关。 患者E2 、T、SHBG均在正常参考值范围 内雄激素“末梢器官敏感性”学说。,？雄激素导致痤疮 男性患者雄激素水平并不升高，而非痤疮男性的雄激素水平反而升高 抗雄激素治疗后皮脂受抑制程度与临床无关 Walton研究20对同性别、同卵和异卵双生者。二组发病率相同，异卵双生的痤疮分级和皮脂分泌率不同，同卵双生的皮脂分泌率相同但痤疮分级不同,Steinberger “男性化”女性血睾酮升高，仅 46%有痤疮。 Vexiau 许多高雄激素的“男性化”妇女没有痤疮等表现。 Reingold 睾酮升高仅见于难以控制的女性患者。 Peseric 雄激素升高与痤疮分级无关。男性化程度与痤疮严重程度 无联系。在女性通过降低雄激素水平能使痤疮好转但不能完 全祛除痤疮。 Nader 糖皮质激素能降低女性痤疮雄激素至正常水平，60%患者仍 有炎症表现，9%的患者无改变。,毛囊皮脂腺导管异常角化,皮脂成分的改变 雄激素水平升高 痤疮丙酸杆菌增殖,毛囊皮脂腺导管,角化过度，角栓形成导管口径变小,毛囊皮脂腺导管,脱落的上皮细胞与皮脂混合栓塞在毛囊口，形成粉刺,正常情况下，在毛囊漏斗部仅出现非粘着性的角化细胞及单层细胞脱 落入腔内。,毛囊皮脂腺导管上皮角化过度形成,导管角质形成细胞过度增生 导管内皮角化细胞脱落减少,细胞连接成分的改变 细胞间桥粒增多 细胞间连接增加 细胞内被膜颗粒减少 脱屑障碍 导管内皮角化细胞脱落减少,皮脂成分的改变 1. 痤疮丙酸杆菌：游离脂肪酸 皮脂腺：游离脂肪酸 2. 痤疮丙酸杆菌：鲨烯鲨烯过氧化物 3. 痤疮患者毛囊上皮亚油酸水平低于正常人。,雄激素 增加皮脂腺的活性 动物实验： 毛囊皮脂腺导管上皮细胞的角化过度,痤疮丙酸杆菌 机体免疫反应、局部炎症 （IL-1a通过与其受体结合或刺激其他生长因子的释放漏斗部上皮细胞的角化过度 ） 改变皮脂成分,其他因素 维A酸 维A酸缺乏皮脂腺细胞分化异常、毛囊导管角化过度 临床、实验：维A酸异常毛囊导管的角化 临床中口服或外用维A酸治疗粉刺效好,遗传 调控维A酸的代谢而调节毛囊皮脂腺的角化 （细胞色素P450IAI基因多态性研究：痤疮患者M1型等位基因有高效表达天然维A酸皮脂腺细胞分化异常、毛囊导管角化过度）,痤疮丙酸杆菌增殖,痤疮丙酸杆菌 占皮损处细菌分离率32.72%61.12%，菌数减少与临床改善平行。 改变皮脂成分。 产生炎症 漏斗部上皮细胞的角化过度。 免疫反应。 其它细菌：糠秕马拉色菌、白色葡萄球菌、颗粒丙酸杆菌、棒状杆菌。,免疫反应,粉刺后期宿主启动针对痤疮丙酸杆菌的炎症反应。具个体差异，反应强的个体产生强、久的反应，反应弱的个体在炎症刚启动时即消退，从而导致临床炎症程度的不同。 炎症早期可溶性物质（菌酶、趋化活性物质，非菌性物质及皮脂）启动炎症,体液免疫中血清IgG水平增高 滴度与痤疮炎症程度呈正比。参与启动局部早期炎症,激活补体系统 产生C5a等，引起白细胞趋化，中性粒细胞溶酶体酶的释放毛囊皮脂腺导管炎症。,细胞免疫 增强炎症反应,痤疮的发生,其它因素,饮食：脂肪、糖、可可等。 血生化改变：锌，铁（女性），VA、VE，VD（男性），硒，谷胱甘肽过氧化物酶活力。 药物：皮质激素、异烟肼。 化学因子：矿物油、碘、氯、溴、锂。 心因：与生活事件的频度、强度，情绪反应（性格内向、情绪不稳定、易焦虑、抑郁、自卑）密切相关。,青春期后痤疮发病影响因素分析,504名青春期后痤疮患者和216 名健康志愿者进行问卷调查,并对两组进行对照分析。 结果 痤疮组与对照组在心理因素(抑郁、焦虑、生气) 、遗传、皮肤类型、睡眠不足( 6 h) 、饮食习惯等方面的差异具有统计学意义(均P 0.05) 。 危险因素从大到小依次为：心理因素 、油性皮肤 、遗传、生理周期(女性) 、睡眠不足 和食用辛辣油腻食物。 结论 青春期后痤疮与心理因素、油性皮肤、遗传、生理周期(女性) 、睡眠不足、饮食习惯等多种因素有关，其中与心理因素关系最为密切。,中医的研究,各种内外因素导致肺热、血热，肺热熏蒸、血热蕴蒸肌肤。 过食辛辣油腻之品，生湿、生热，结于肠内不能下达，反而上逆阻于肌肤。 脾气不健、运化失调，水湿内停、日久成痰，湿郁化热、湿热加痰凝滞肌肤。 腠理不密，外涂化妆品刺激或沥青粘着皮肤为诱发因素。,临床表现,临床分级 治疗、疗效评价的重要依据 根据痤疮皮损性质及严重程度可将痤疮分为三度、4级 强调“皮损的性质，不考虑皮损的数量”,痤疮分级, 级（轻度）, 级 （中度） 级, 级（重度）,治 疗,途径： 局部药物治疗（抗生素、维甲酸类） 系统性治疗（抗生素、维甲酸类、激素） 物 理 治 疗（果酸、光动力、激光） 对因治疗： 抑制痤疮丙酸杆菌增殖 抗雄激素、减少皮脂分泌 控制毛囊皮脂腺角化异常,局 部 治 疗,局部清洗 清水洗脸，去除皮肤表面的油脂、皮屑和细菌的混合物，不宜过分清洗 忌用手挤压、搔抓皮损 在泌油高峰尚未得到控制之前，原则上不使用油膏类化妆品,外用抗生素,克林霉素： 1% 凝胶。如特丽仙。 过氧化苯甲酰：强氧化剂，外用后可缓慢释放出新 生态氧和苯甲酸，对痤疮杆菌有抑制和杀灭作用，能收 敛杀菌；同时具有轻度但明显的角质松解作用，因而能 溶解粉刺。 110% 溶液、乳膏、凝胶。如必麦森（5% 本品+3%红霉素）。与克林霉素的混合制剂其疗效优于 二者单剂，且能抑制耐克林霉素的痤疮丙酸杆菌的产生。 壬二酸： 20% 霜剂。减少丝蛋白的合成，抑制毛 囊角化过度；对痤疮丙酸杆菌和其它菌有抑制和杀灭作 用，且不引起耐药痤疮丙酸杆菌的产生。,外用维甲酸类,抑制微粉刺的发生 清除成熟的粉刺 清除炎性皮损 增加其它药物的穿透性,使用方法 各类痤疮，一线用药 如有炎性皮损，应与抗生素同时应用 维持治疗，预防复发,维甲酸：非炎性或轻中度炎性皮损。单独或与其他 药物合用。0.025%、0.05%、0.1%，霜/凝胶。 阿达帕林：对维A酸受体高度选择性，稳定，刺激 小，具有抗炎、抗增生和调节表皮细胞分化功能。对轻 中度痤疮有显效，可单独也可联合用药。0.1%/凝胶、溶 液。 他扎罗汀；具明显抗增生和调节表皮细胞分化功 能，轻中度痤疮，疗效优于包括阿达帕林和维甲酸在内 的其他维甲酸类药物。,其他： 羟基酸（水扬酸） 安体舒通霜（5%） 过氧化氢（1%） 硫化硒 硫磺（5%） 烟酰胺（4%）,系 统 性 治 疗,口服抗生素： 抗炎、抗菌、免疫调节。 中、重度痤疮、局部抗生素治疗失败或不能耐受、有形成疤痕或炎症后色素沉着倾向，及躯干部受累者。 疗程、剂量规范合理。,四环素类 （四环素、多西环素、米诺环素、赖甲四环素） 大环内酯类（红霉素、罗红霉素、阿奇霉素） 克林霉素 增效磺胺甲基异恶唑 喹诺酮类（左氧氟沙星 、环丙沙星） 其它：甲硝唑、替硝唑、利福定、氨苯砜,四环素：价廉效好，一线用药，1gd-1500mg d-1 。 多西环素：100200mg d-1 50mg d-1。 米诺环素：100mg d-1。皮损区菌数（超过四环素10 倍），皮脂分泌，效果持久。 红霉素： 1gd-1 。耐药菌株。 罗红霉素：抗炎、抗雄激素。 阿奇霉素： 500mg d-1 ，每月口服4天，共12周。,克林霉素： 对G+菌、厌氧菌抗菌活性较强，用于炎 症严重、 或四环素耐药者。口服肠道副作用。 增效磺胺甲基异恶唑：有效。适用于其它抗生素无 效或毛囊G-菌感染者。 左氧氟沙星 、环丙沙星 ：对G-、 G+菌明显抑制， 杀菌力强。 甲硝唑：杀死毛囊蠕形螨和厌氧菌。胃肠道不适， 长期应用引起肝损。可外用。 替硝唑：疗效优于甲硝唑。,抗生素治疗首选四环素类，其次大环内酯类，其他如复方新诺明和和甲硝唑也可酌情使用，但-内酰胺类抗生素不宜选择。 抗生素的剂量原则：正确的剂量、足够的疗程。,避免痤疮杆菌对抗生素的耐药,过去几十年来，痤疮杆菌对抗生素的耐药有了显著的上升，已成为国际问题。 避免单独长期局部外用。 规范的剂量，规范的疗程，。 治疗后周无反应时要及时停用或换用抗生素。 痤疮丙酸杆菌药物敏感试验。,米诺环素不良反应,胃肠道反应、药疹、肝损害、光敏反应、前庭受累（如头昏、眩晕）和良性颅内压增高症（如头痛等），罕见的有狼疮样综合征。 对长期饮酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者宜慎用或禁用。 联合其他系统药物治疗时，要注意药物之间的相互作用。 将每日剂量分次口服，或使用缓释剂每晚次服用，可部分减轻不良反应 不宜用于孕妇和岁以下的儿童。,口服异维A酸,异维A酸对痤疮的作用： 维甲酸使已角化细胞之间的黏附降低，可能与角质细胞间脂质的变化有关。角质细胞过早脱落，角质层变薄，从而产生角质溶解的作用。 维甲酸通过抑制张力细丝的合成，促进桥粒的分离，阻止角化细胞在毛囊通道内相互粘和形成坚固的阻塞物来防止粉刺的形成。,维甲酸是目前唯一可以抑制皮脂分泌的药物，口服比外用更有效。通过抑制皮脂的产生和减少皮脂腺的大小来减少皮脂分泌。13-顺维甲酸和其它的维甲酸均有此作用。有实验显示，每天应用0.05%的全反式维甲酸8周可减少25%的皮脂，若口服异维A酸可减少80%。 维甲酸有显著的抗炎作用。,口服异维A酸的指征,严重的结节、囊肿性痤疮等。 伴有瘢痕形成的炎性痤疮。 其他治疗没有效果的中度到重度的痤疮。 伴有严重心理压力者（毁容恐惧症）。 革兰氏染色阴性毛囊炎。 需要重复和长期全身应用抗生素者。 由于某种原因想迅速痊愈的少数患者。,剂量与疗程： 剂量：不超过0.5mg/kg/d； 常用剂量：0.25-0.5mg/kg/d。 疗程决定于病人的体重和每日所用的剂量。最小累积剂量是以60mg/kg为目标，可增加到75mg/kg。 尚未达到60mg/kg阈值时就停止使用，则永久性治愈的几率会显著降低。,国外文献 推荐剂量为 0.51mgkg-1 d -1 ，持续49个月。 最佳方案为 1mgkg-1 d -1 3m， 0.50.2mgkg-1 d -1 3 9 m。 低剂量疗法为 0.10.3mgkg-1 d -1 或间隙服用。 微粒化异维A酸0.4mgkg-1 d -1 。 累积剂量 120mg/kg ，10年后复发率为2230%；低 剂量疗法复发率为3982%。对低剂量疗法、重度痤疮、 面部以外部位受累者和病程长者需长期治疗。,异维A酸的副作用 皮肤黏膜干燥、血脂增高、致畸、高流产率、 致命的先天畸形。妇女需避孕。避免同时服用维 生素A、四环素类、阿斯匹林。疗程超过12年的 青少年要注意骨骼系统的变化。,雌性激素治疗（女性患者） 重度痤疮，伴有雄激素水平过高的表现或多囊卵巢综合征。 迟发型痤疮、月经期前显著加重者。 美国FDA批准避孕药用于治疗15岁以上女性痤疮。,口服雌激素治疗痤疮的作用机理 减少卵巢和肾上腺皮质功能亢进引起的雄激素分泌过多，抗皮脂分泌。 刺激肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，减少游离睾酮的水平。 缩小皮脂腺的体积并抑制皮脂腺细胞内脂质的合成。,口服孕激素治疗痤疮的作用机理,通过负反馈抑制作用，使血浆中的睾酮和脱氢睾酮量降低。 为5a-还原酶的抑制剂，抑制皮脂腺细胞和角质形成细胞转化睾酮的能力。 阻断雄激素与其受体结合。,主要的雌/孕激素治疗方案 Diane 35（醋酸环丙孕酮+乙炔雌醇），按月经周期服用，3-6个月后有75-90%的患者改善。 醋酸环丙孕酮：双重作用，阻滞+抑制排卵，在欧洲使用20年。数月后皮脂抑制达75%。,不良反应： 少量子宫出血乳房胀痛上腹部不适、面 部皮肤发红体重增加深静脉血栓、黄褐斑。,抗雄激素治疗 （不推荐男性患者使用）,作用机理 1.竞争性地抑制二氢睾酮与皮肤靶器官的受体结合 2.抑制5a还原酶 副作用 月经不调（发生几率与剂量正相关）恶 心嗜睡疲劳头昏或头痛、高钙血症。,安体舒通： 双氢睾酮抑制剂，高剂量时为雄激素受体拮抗剂，4060mg/天， 1月。 西咪替丁： 弱抗雄激素作用，能竞争性阻断二氢睾酮与其受体结合，但不影响血清雄激素水平，从而抑制皮脂分泌。 200 mg /次，每日3次，疗程46周。 丹参酮： 抗雄激素作用和温和的雌激素作用。 每日3 次，每次4片。,糖皮质激素疗法,机理： 抑制免疫反应。 抗炎。 抑制雄激素产生。 适用： 女性迟发性肾上腺增生症。 变态反应炎症明显：爆发性痤疮。 严重囊肿性痤疮、聚合性痤疮的炎症反应。 用法：小剂量（520mg/天）短期口服。,系统治疗用于中、重度痤疮。抗生素用于治 疗丘疹脓疱性痤疮；口服异维A酸用于治疗严重 的丘疹脓疱性痤疮、结节囊肿性痤疮、聚合性痤 疮；抗雄激素和低剂量皮质类固醇用于相应的痤 疮患者。,物 理 治 疗,适应者：不耐受药物治疗；不愿接受药物治疗者；药物治疗的辅助治疗。 方法：果酸疗法 光疗 激光治疗,果酸疗法,果酸分子结构简单，分子量小，无毒无臭，渗透性强，作用安全，不破坏表皮屏障功能。 作用机理：干扰细胞表面的结合力以降低角质形成细胞粘着性，加速表皮细胞脱落与更新，同时刺激真皮胶原合成，增强保湿功能。 果酸浓度越高，作用时间越长，其效果越好，相对不良反应也越大。,疗法： 浓度20%、35%、50%、70%； 24周一次，4次为1疗程； 炎性皮损和非炎性皮损具有不同程度减退， 消退率30%61%；增加治疗次数可提高疗效。,激光疗法,1450nm激光：是FDA批准用于痤疮治疗。通过热效应，选择性破坏皮脂腺，使皮脂生成减少，却不会使皮脂过度减少而使皮肤干燥。临床上用于治疗轻到中度痤疮。 强脉冲激光：靶组织为黑色素和血红蛋白，它们吸收足够光子后被加热、破坏并被免疫细胞清除；同时可以造成胶原纤维的轻微热损伤，导致胶原纤维收缩、变性，并能刺激纤维母细胞的活化，从而改变真皮结构。主要用于治疗痤疮瘢痕、炎症及色素沉着。损伤小，恢复快。,点阵激光：作用原理局灶光热。由特定的激光产生很多显微治疗孔，而微孔周围的皮肤则保持完好，有助于创伤迅速恢复。点阵激光在切除局灶病灶组织的同时，还可以刺激胶原重塑和新生胶原形成，在治疗痤疮瘢痕上起着重要作用。在难治性瘢痕治疗中的作用尤其明显。,光 疗 新型、安全、有效,原理 线粒体或细胞膜内的色基（如卟啉、黄素等）会吸收一定波长和剂量的光,形成单态氧和其他的过渡自由基,诱导细胞死亡。 方法：12次/w，48次为一疗程。,蓝光：痤疮杆菌产生的内生性卟啉(主要成分是粪卟啉,主要吸收400415 nm的可见光) 的吸收最大峰值与蓝光的光谱(415 nm)极为相配。用它来照射痤疮杆菌会引起细菌内源性卟啉的光兴奋,导致细菌死亡。同时,蓝光还可通过诱导细胞膜渗透性改变,使胞内PH值发生改变而抑制痤疮杆菌的增殖。 窄谱蓝光：还可抑制HaCaT细胞产生IL21和细胞间粘附分子21，从而抑制了细胞的炎症反应。同时治疗更具目的性，减少了无效光及紫外线造成的危害。,红光：光调作用即发生在线粒体水平上能量活化开关的机制，吸收的能量能活化细胞功能。通过一系列的调控反应，最终达到抗炎、促进修复、减轻痤疮瘢痕形成的作用。 红光、蓝光联合治疗 红光可以渗透6 mm的组织,而蓝光只能渗透12 mm的组织。在皮肤表面,光的散射率较高,蓝光仅能作用于表皮,红光的治疗深度仍可达13mm。,光动力学：红光+5-ALA 由外源投药(如氨基乙酰丙酸(ALA)形成感光元件。ALA本身没有光敏性，但它可参与血色素合成途径而生成原卟啉IX ( Pp IX) 。在正常皮肤中,皮脂腺对5-ALA的摄取率最高。激活由ALA介导产生的Pp IX,可以可逆性地破坏皮脂腺从而改变痤疮杆菌的生存环境达到抑菌、杀菌的目的。 适应患者：中-重度及囊肿性痤疮,