课件：副肿瘤综合征多媒体大纲.ppt

副肿瘤综合征,一 定义,副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes, PNS）是原发性恶性肿瘤（多为肺癌、乳腺癌、卵巢癌等）对神经系统和/或骨骼肌远隔效应（remote effect）所引起的一组临床症状群，它可以仅累及单一神经或肌肉而出现单一性临床表现，也可以广泛累及中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。,二 分类,累及部位分为,累及中枢神经系统,累及周围神经,神经肌肉接头及肌肉,三 病因和发病机制,1NPS的发病机制尚不十分清楚。 2近来研究认为此病与自身免疫有关。 抗体介导学说 Furenaux等于1990年报道87%的NPS病人中枢神经系统中有特异性神经元抗核抗体（Hu抗体）合成。这是由于肿瘤细胞作为始动抗原，诱发机体产生高度特异性的Hu抗体参与机体的自身免疫反应。,三 病因和发病机制,细胞免疫机制 患者的肿瘤组织和CNS病理切片可发现，血管周围CD4+T细胞和CD19/20+B细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+T细胞、单核细胞及巨嗜细胞浸润。,三 病因和发病机制,受损的神经系统部位最常见于周围神经的后根神经节，同时也可导致大脑、小脑、脑干、边缘叶、脊髓及神经肌肉接触点，其远隔效应是十分广泛的。,3还有人认为恶性肿瘤常引起自身免疫机制低下而继发慢病毒感染，导致神经系统疾病，如多灶性白质脑病(乳多空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。 4引起高血钙、低血糖、低血钠和抗利尿激素增加，影响神经系统的代谢和营养障碍。,四、临床表现,（一）进行性/亚急性小脑变性,1在NPS中比较多见。原发肿瘤以肺癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。 2病理改变以小脑皮质发生弥漫性变性，浦肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。,（一）进行性/亚急性小脑变性,3. 脑脊液多数正常，部分病人脑脊液蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。 4. 血清和脑脊液中抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）和抗-Hu抗体阳性。 5 .头部CT或MRI晚期可发现小脑萎缩。,（一）进行性/亚急性小脑变性,6临床表现 急性亚急性起病，躯干、肢体共济失调，动作笨拙，构音障碍，眼球运动障碍等。可伴有锥体束征及精神异常、认知障碍等大脑受损的表现。,（二）脑病和脑干脑病,1脑病： 临床表现：常呈亚急性起病，逐渐进展。临床症状具有特征性的痴呆和明显的记忆功能障碍，特别是近事记忆障碍，常伴有精神症状、癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。,脑病,病理改变：可见大脑半球内广泛的神经细胞脱失，伴有血管周围淋巴细胞浸润，以颞叶内侧及丘脑明显。 血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。,脑病,脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。 脑电图：可有异常改变。 （因在有些部位如后根神经节等处有炎症性的病理发现，有学者认为是一种病毒感染，但至今仍未找到任何生物学依据。）,脑干脑病 其余基本同上，临床表现为眩晕、眼球震颤，核间性或核上性眼肌麻痹、吞咽困难、舌肌震颤，听力减退、共济失调、巴氏征阳性等。病理改变主要在延髓和桥脑。,视神经病变,视神经病变和视网膜变性 呈亚急性起病，逐渐加重的视力减退或丧失，多见于肺癌。 可出现癌症相关性视网膜病（CAR）抗体。,（三）,（四）斜视眼阵挛 斜视眼阵挛（opsoclonus）也是一种最具特征性的副肿瘤综合征。急性起病，为一种快速的、自发性的、共轭性混乱的眼球运动，它严重损害视觉定位。常伴肌阵挛、共济失调、平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。,斜视眼阵挛,多见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。 脑脊液中抗-Yo抗体、抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）阳性，特别是后者对诊断有意义。,斜视眼阵挛,儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者超过50%，大都较为良性，其存活和预后远较没有眼肌阵挛的神经母细胞瘤要好得多，激素治疗有效。 成人多见于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。,（五）脊髓病变 亚急性起病的脊髓横贯性损害。病程呈进展性，常影响多个节段，主要影响胸段脊髓，可累及颈段。,脊髓病变,病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。 脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 病例：59岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降15斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。,（六）前角细胞病 又称亚急性运动神经病（subacute motor neuropathy, SMN)，本病可自发的停止进展而处于相对稳定状态。其伴发多为何杰金氏病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。,前角细胞病,临床表现为下运动神经元瘫痪，包括肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。 MR和脑脊液正常，肌电图示失神经表现，且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。,前角细胞病,病理改变有明显的前角细胞变性。 一般无上运动神经元受损的体征； 但有本病和肌萎缩侧束硬化合并存在的报道。,（七）周围神经病变 1亚急性感觉神经元病 （subacute sensory neuronopathy, SSN)， 病人常有严重的深浅感觉消失，有时可累及面部和舌部。感觉性共济失调可造成病人无法起床自理生活，感觉障碍较难恢复，但可保持在稳定状态，肌力则相对正常。,亚急性感觉神经元病,本病主要由小细胞性肺癌所导致。可与其它一些NPS共同存在，如肌病、脑病、小脑变性等。 血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。 肌电图表现感觉传导速度减慢。,亚急性感觉神经元病,主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变，后角可有相应的继发性改变。 神经纤维变性和髓鞘脱失 ， 血管周围淋巴细胞浸润。,亚急性感觉神经元病,病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉神经病?,感觉运动神经病,2感觉运动神经病 呈亚急性或慢性起病，表现为四肢远端无力，肌萎缩，腱反射减弱或消失，末梢型感觉障碍。常见于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。,感觉运动神经病,电生理 感觉、运动传导速度均减慢。 脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。 病理改变 周围神经轴索变性和脱髓鞘。,自主神经病,临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。 主要见于肺癌。,（八）肌肉疾病,1Lambert-Eaton肌无力综合征，又称类重症肌无力综合征。 是神经肌肉接头功能障碍性疾病。 是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。,（八）肌肉疾病,临床表现 多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。 肌电图 高频电流刺激时神经动作电位波幅反而增高。,（八）肌肉疾病,对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳，可用盐酸胍，硫唑嘌呤、泼尼松等治疗。 多见于小细胞肺癌（SCLC）。,（八）肌肉疾病,多发性肌炎与皮肌炎 临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，其预后和转归不同。 例1 10岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经EMG和肌酶检查诊断为PM，后因病情反复再次入院证实为白血病。,（八）肌肉疾病,病例2 64岁男性，亚急性起病，临床表现为PM，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余公斤考虑为NPS，但患者拒绝骨穿等检查,四 诊断,1首先排除肿瘤转移引起的神经系统疾病，可行CT或MRI腰穿等检查鉴别。 2中年以上的患者；以神经系统损害为主要表现，且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化。,四 诊断,例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，EMG：周围神经损害。按GBS治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为PNS，追踪观察。,四 诊断,3体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。 4不能用其他疾病解释时。 5排除放疗、化疗的并发症。,四 诊断,放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。 化疗后较少可引起感觉性周围神经病。,典型病例,何华, 女, 27岁, 湖南长沙人, 因复视7月, 四肢麻木无力3月, 低热1月余于2006年5月12日第二次入院.,典型病例,患者于2005年10月(孕24周)晨起左视时偶有视物成双,未予重视。 2006年2月初(自然分娩后20天)晨起复视频次较前增多，并因出现双上肢肢端麻胀感,数日后渐至四肢麻木无力,此时尚能端杯,独立行走。,典型病例,至2月中旬四肢无力进行加重, ,行走困难,需两人搀扶,即入省中医附一就诊.诊断为:“格林巴利综合征”.予 “地塞米松”免疫球蛋白”冲击治疗7日,无明显好转,转入我院。我院诊断同前.继予调节免疫,营养神经治疗9日.患者病情无明显好转出院。,典型病例,3月份患者出院后数日四肢肌力有所好转，能单人扶持行走。 4月初，患者四肢麻木加重，伴午后低热，盗汗持续至今。,典型病例,4月下旬，四肢无力复又加重，不能行走，出现口角左偏,右眼闭合无力,心跳快，无头痛呕吐。 5月初复视加重明显，晨起时各方向均有复视，口角左偏，右眼闭合不全好转，四肢无力无减轻，午后低热不退，遂抬送入我院。,典型病例,起病以来，患者精神食欲差，体重较前减轻，无头痛，无呼吸及吞咽困难，无咳嗽咳痰，大小便正常。停经四个月。 既往史: 既往体健，于2006年1月12日自然分娩1女婴，顺产。否认肝炎、结核等传染病史及接触史.无外伤手术输血史，药物过敏史不详。,典型病例,体格检查: T:37.5c P:150bpm R:20pm BP:142/104mmHg 一般情况：发育正常，重症面容，触及双颈后、双腋窝、右侧腹股沟浅表淋巴结肿大，约花生米大小，可移动，无压痛。甲状腺不大，未及结节，双乳房肿胀可触及多个结节，右下肺叩诊浊音区扩大，呼吸音低，未闻及明显干湿罗音，心尖搏动位于左锁骨中线第肋间HR:150bpm，律齐，无杂音，腹平软，肝脾肋下未及，耻骨联合上区轻压痛，皮肤湿粘.,典型病例,神经系统专科检查： 神清，语利 颅神经：右侧瞳孔大于左侧，右侧瞳孔直径mm，对光反射迟钝，左侧瞳孔mm,对光反射灵敏，眼球活动不受限，可见水平眼震，无复视面部感觉正常，角膜反射存在，双侧额纹鼻唇沟对称，右眼闭合无力，示齿嘴角无偏斜，伸舌居中，咽扁桃体度肿大，悬雍垂左偏，咽反射迟钝。 脑膜刺激征：颈抗（），克布氏征（）,典型病例,运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力级，左上肢肌力级，左下肢肌力级，肌张力低，腱反射未引出，病理征（）。 感觉：四肢手套袜子样浅感觉减退.深感觉障碍，全身痛觉过敏 共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行,典型病例,运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力级，左上肢肌力级，左下肢肌力级，肌张力低，腱反射未引出，病理征（） 感觉：四肢手套袜子样浅感觉减退.深感觉障碍，全身痛觉过敏。 共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行。,典型病例,入院诊断：慢性格林巴利综合征 ：发热查因 辅助检查： 入院血常规（2006.5.12）：血小板386106/L 淋巴细胞.7106/L C12(2006.5.17) : 铁蛋白:442.5ug/ml; CA125: 213.4ku/l C12(2006.5.23): CA125:429 ku/l,典型病例,尿常规 ，大便常规，血糖，血脂，肝炎全套，电解质 甲亢三项，血结核抗体，血沉未见异常；梅毒抗体艾滋病毒抗体，PPD（） 抗中性粒细胞胞浆抗体（-）；抗心磷脂抗体（-）血寄生虫全套（-）； 狼疮全套（5.26）：SSA（+）余正常,典型病例,心肌酶（5.26）：乳酸脱氢酶：5013.7 ug/ml 肌红蛋白酶：76.9 ug/ml -HBDH 3653.9ug/ml 肌酸激酶：58.1 ug/ml余正常 心肌酶（6.05）：乳酸脱氢酶：3530 ug/ml 肌红蛋白酶：489.8 ug/ml -HBDH 2611.5ug/ml 肌酸激酶同工酶：26.2 ug/ml 肌钙蛋白：0.12 ug/ml 余正常,典型病例,腰穿脑脊液检查： 2006年2月20日(外院)：无色透明，潘氏阳性，细胞总数106/L，白细胞数106/L ，生化：蛋白.9g/L，糖2.5mmol/L,氯离子124mmol/L 2006年2月22日(外院)：无色透明，潘氏阴性，细胞总数106/L，白细胞数0106/L,典型病例,2006年月7日（我院）：压力140mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数0106/L，白细胞数0106/L ，生化：蛋白2.0g/L，糖0.38mmol/L,氯离子104mmol/L,腺苷脱氧酶8.8u/L,典型病例,2006年5月25日（我院）：压力70mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数50106/L，单核：20% 多核：80% 生化：蛋白 1.01g/L，糖0.57mmol/L,氯离子110mmol/L,腺苷脱氧酶8.7u/L 三大染色（-） 结核抗体（-） 弓形虫IgM（+） 免役全套（5.26）：IgG 0.08 5ug/ml; IgA 11.95ug/ml,典型病例,肌电图检查（2006.2.24我院）：多神经神经源性改变,波幅低，F波未引出（右尺神经） 影像学检查: 头部MRI平扫+增强 （2006.5.17）：未见明显异常 胸片（2006.5.17） ：右心膈区可见有一纤维向外下的三角形影，可能为肺不张 ：右侧水平裂少许积液,典型病例,胸部（2006.5.17）：右侧胸腔积液并右下肺膨胀不全；右肺门淋巴结肿大 腹部超（2006.5.17）：右髂血管多发淋巴节肿大，腹腔积液。 妇科超（2006.5.17）：左卵巢增大，炎性不排除，盆腔积液。 胸片（2006.5.30）：右上肺不张。,典型病例,左颈部淋巴结活检（6.5）：非霍奇金性恶性淋巴瘤 目前诊断：1. 非霍奇金性恶性淋巴瘤 2. 副肿瘤综合征 入院后诊疗经过: 入院对症抗痨治疗12日，肌无力、复视加重,5月22日出现持续性低热,呼吸吞咽困难,右肺不张，于6月4日行气管切开术，心率150170次/分,于6月5日转入血液科，6月5日晚患者死于呼吸循环衰竭。,五 治疗,治疗原发肿瘤 激素或血浆置换治疗可有一定疗效。,NPS与抗体,周琳,1PCD与抗-Yo抗体,在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前， 脑脊液在发病初期即呈炎性改变（淋巴细胞及IgG增高）。 脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。 病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润不明显或缺如。,1PCD与抗-Yo抗体,抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）出现于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宫癌病。 免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物（相当于内网质）， Western-blot法（W-b）研究（用浦肯野细胞的蛋白提取物）发现34及62Kda两种已被克隆的抗原。,1PCD与抗-Yo抗体,发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖腹探查,1PCD与抗-Yo抗体,PCD无抗-Yo抗体者有两种可能： 发现另一种抗体 有抗-Hu、抗-Ri抗体的神经损害可能为小脑受损的开始。何杰金病的PCD病人中约2/3免疫组化证实有一标志蒲肯野细胞胞浆的抗体。LEMS伴有PCD时常出现抗钙通道（anti-calcic chanmel）抗体。 未发现抗任何抗体 可见于何杰金病或小细胞肺癌（SCLC）合并纯PCD病例，此时已知病人患有肿瘤，PCD不太严重且进展慢。,2PEM或SSN与抗-Hu抗体,SSN（累及周围神经的亚急性感觉神经元病）为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。,2PEM或SSN与抗-Hu抗体,PEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。 脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T2高信号或晚期见小脑萎缩。,2PEM或SSN与抗-Hu抗体,抗Hu-抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体型（ANNA-1），常出现于SSN或PEM合并SCLC患者（此时可称为抗-Hu综合征）。 免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在SCLC中。 抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLC。,2PEM或SSN与抗-H