课件：临床药物治疗学.ppt

临床药物治疗学,李忠东 空军总医院药学部 联系电话E-mail:,第一章 前 言,药物的概念,药物是指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体的生理机能并规定有适应证或功能主治、用法用量的物质。 药物来自于自然界的天然产物，用化学方法合成的化合物，用基因工程技术制备的蛋白质或多肽等。 现在大多数药物是分子结构明确的单一物质，也有许多药物特别是“中成药”，是成分复杂的混合物。 随着医药科技的进步，药物的品种数迅速增加，为人类防病治病提供了有利条件，但同时也给医药工作者掌握和合理使用药物带来了一定困难。,药物治疗学概念,药物治疗学(pharmacotherapeutics)是研究药物治疗疾病的理论和方法的一门学科。药物治疗是疾病临床治疗中应用最广泛的基本手段。 任务 是运用药学相关学科(如药理学、临床药理学、生物药剂学等)基础知识，针对疾病的病因和临床发展过程，结合患者的病理、生理、心理和遗传特征，研究疾病临床治疗实践中药物合理应用的策略。 目的 对患特定疾病的特定病人，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。,药物治疗学的发展,经历过由简单到复杂、由初级到高级、由经验逐步上升到科学的阶段。 在19世纪以前，由于对药物的本质特征、机体的结构和功能、疾病的发展过程均缺乏辩证唯物的科学认识，使药物治疗长期处于经验主义的阶段。在古代许多的中外药物学和治疗学著作中，均有大量用药物治疗疾病经验积累的记载，对行医用药防治疾病有重要意义，有的时至今日还发挥着重要作用。 19世纪药理学的建立，开始了药物对机体生理生化功能影响的科学实验研究，许多传统药物的药理作用相继被证实或发现，大量新药亦不断出现，药物治疗开始逐步向科学化方向发展。,直到20世纪70年代末，以美国为代表的西方发达国家才开始重视药物治疗学的研究和教学：1980年，美国为其药学博士(Pharm D)在读生开设药物治疗学课程；世界著名的“：Pharmacotherapy”杂志于1981年在美国创刊，至今已26年； 世界卫生组织(WHO)于1982年成立了一个基本药物应用专家委员会，对临床合理应用基本药物提出了原则指导意见； 1980年8月，国际药理联合会和英国药理学会在伦敦联合召开了第一届国际临床药理与治疗学会议，以后大约每隔3-4年召开一次国际会议，如第七届临床药理与治疗学会议于2000年7月在意大利召开，第八届于2004年在澳大利亚召开。,药物治疗学是应临床用药实践的需求发展起来的。 近年来新药大量涌现，其对人体的有效性和安全性还需要在治疗过程中作进一步的评价。 治疗用药不合理造成的危害：如细菌对抗生素的抗药性、不良反应和药源性疾病、药物资源的浪费等，已成为全球性的社会问题。 在临床用药实践中，现仍较偏重于依赖临床经验用药，还没能全面正确地运用流行病学、病理学、病理生理学、临床药理学、生物药剂学等知识科学指导合理用药。,在我国现行的医疗体制下，多数医生对疾病的了解比较透彻，但对药物的结构特点、作用机制、体内过程等信息的掌握远不能满足临床合理用药的需求，需要药师的协助。 药师能掌握药物的理化性质和药理作用，但面对千变万化的病情和千差万别的个体，如何合理选用药物并实施个体化治疗，在医疗实践中还没有绝对的发言权。 药物治疗学系统地阐述药物治疗的基本理论和方法，对临床用药实践有重要指导意义，有助于提高医生和药师临床药物治疗的科学水平，保证病人得到合理的药物治疗。,现在的药物治疗学已不再是仅仅凭临床经验对症下药，药理学、临床药理学、病理学、病理生理学都是实施正确药物治疗的重要基础。 临床上经常出现这样一种现象：两个病人诊断相同，一般症状相同，用同一药物治疗，血药浓度也相同，而疗效却大相径庭，这用传统的药代动力学原理是无法解释的。出现这种情况的原因只能解释为个体差异或者遗传多态性，即与药物转运或作用相关的位点(如载体、受体、离子通道、药物代谢酶等 )发生了变异。药物作用相关位点的变异可能发生在基因上，也可能发生在转录和转录后剪接、翻译和翻译后修饰等过程中。基因的变异相对稳定，也比较容易鉴定，与药物效应的差异更具相关性。,药物基因组学(Pharmacogenomics)就是研究遗传变异与药物反应关系的科学，因此，药物基因组学也是未来临床合理用药的基础。将功能基因的信息用于合理用药，利用药物基因组学的技术和方法增加药物治疗的有效性和安全性，减少不良反应，实现个体化用药，这就是药物基因组学的研究目的。药物基因组学来源于药物治疗学，又服务于药物治疗学。,药物治疗学在传统的药理学和医学之间起衔接作用。其主要任务是帮助临床医师和药师依据疾病的病因和发病机制、患者的个体差异、药物的作用特点和药物经济学原理，对患者实施合理用药。合理用药着眼于用药的安全、有效、经济、方便、及时，主要包括以下几层含义：选用药物的药理作用能针对疾病的病因和病理生理改变。明确遗传多态性与药物反应多态性的关系，对药物产生的特异反应有应对措施。设计的给药途径和方法能使药物在病变部位达到有效治疗浓度并维持一定时间。治疗副作用小，即使有不良反应也容易控制或纠正。,其它任务-研究影响药物对机体作用的因素： 药物治疗的对象是病人，产生的效应是药物-机体-疾病相互作用的结果，因此，药物、机体、疾病成为影响药物作用的三个重要方面。 在药物方面，除了药物本身的理化性质、生产质量和药理作用特性外，给药的剂量、途径、时间、疗程等都能影响药物疗效，同时使用的不同药物之间，也能产生药物反应方面的相互影响； 在机体方面，除了个体遗传差异和种族特征外，机体的心理、生理、病理状态等也都影响药物疗效；,在疾病方面，除了疾病的病因和病理变化外，疾病的分类、分型和病程也影响药物的疗效，病人同时患有的其他疾病也影响机体对药物的反应。因此，对疾病的药物治疗不能简单地把病名和药名对号入座，而是要将相关药学知识与特定病人的实际生理特征和病情变化相结合，实施个体化的药物治疗。个体化给药是合理用药的重要原则。,药物相互作用的研究最复杂，它也是影响药物对机体产生作用的重要因素。药物相互作用可发生在吸收、分布、转运、代谢、排泄的药动学过程中，也可通过影响药物对靶点(基因、离子通道、酶或受体)的作用，表现在药效学结果上，甚至导致产生新的更严重的不良反应。许多药物之间是否存在相互作用，存在什么样的相互作用，现在还不清楚，还需要做长期的研究和观察。 药物基因组学通过研究机体对药物反应的基因组学基础，使我们对药物的作用、作用机制、体内过程和不良反应的认识更全面、更深刻，有助于预测不同药物之间可能产生的相互作用，为研究药物相互作用提供新的思路，为避免不良药物相互作用提供理论依据。,药物治疗学与其它相关学科的关系,药物治疗学不同于药理学，不同于临床药理学，不同于药物学。 药理学是研究药物和机体相互作用规律的一门科学，其中药物对机体的作用包括药效学和毒理学两大分支，主要研究药物对机体的作用、不良反应及其产生机制；机体对药物的作用主要指药动学，研究的是药物在机体内的吸收、转运、代谢、消除动态变化的规律。 药物学阐述的是药物的理化性质、体内过程、作用(包括药物之间的相互作用)和作用机制、用途和不良反应等基本内容。 药理学和药物学都是根据药物对机体的作用将药物进行分类。,药物治疗学不仅关注药物还关注疾病，它以疾病为纲，在阐述疾病的病因和发病机制、药物的作用和作用机制基础上，根据病人特定的病理、生理、心理状况和遗传特征，结合药物的经济学特点，阐明如何给病人选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，以期取得良好的治疗效果，避免不良药物反应和不良药物相互作用。,药物治疗学关注疾病，但有别于内科学。后者在阐述疾病的病因、病理变化、发病机制的基础上，重点关注的是疾病的临床表现、诊断(包括诊断措施和诊断标准等)、鉴别诊断和治疗原则。临床表现包括疾病的症状、体征、物理和生化检查的改变、疾病的分类或分型等。治疗原则包括介入或手术治疗、物理治疗，当然也包括药物治疗，但对千变万化的疾病和千差万别的个体，如何正确地选择和使用药物，则关注不够。多数发达国家的医疗机构，对疾病的药物治疗，是由临床医师和药师共同负责的，医师更关注分析疾病，药师更关注合理用药。我国目前多数医院还没有设置临床药师的岗位，在体制和知识储备上，使多数药师还不能做到与医师共同负责对病人的药物治疗。,药物治疗学与循证医学(evidence based medicine，EBM)关系密切，后者为合理药物治疗提供更加科学的证据，为评价疾病治疗的效果提供了可靠依据，但是其结论来自药物治疗学的研究和实践。循证医学是寻求、应用证据的医学，它更强调的是一种医学研究和疾病治疗的唯物思想。自觉、明确、审慎地将现有的最佳证据应用于治疗病人的决策之中，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，并考虑到患者的利益、权利和期望，将三者完美地结合起来，制定对患者的治疗最佳措施，这就是循证医学。其核心思想是：在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应依赖于客观的科学证据，而不是某些个人的主观经验，尽管有些经验可能是正确的。,循证医学的证据主要是指对临床病人治疗研究后的证据，根据证据的质量与可靠程度，大体可分为5级证据：一级证据，按照特定病种的特定疗法，收集所有质量可靠的、随机对照试验后所做出的系统评价结果。二级证据是单个足够样本量、随机对照试验给出的结果。三级证据是设置对照组，但未用随机方法分组的研究结果。四级是没有对照的系列病例观察结果。专家的意见。 循证医学应用到药物治疗学中，就是尽可能应用对药物疗效和不良反应评价最佳的证据，制定对患者的用药方案。,药物基因组学是药物治疗学的基础。 通过研究遗传多态性和药物反应多态性的关系，阐明个体间药物反应多样性的分子基础，指导个体化的药物治疗，增加首剂处方的有效性，减少病人就诊次数，节约医疗保险费用。 在新药临床研究中通过分析患者基因型，选择能获得良好疗效并能避免严重不良反应的受试对象，减少新药临床研究的时间和费用。,在基因组水平上，可预测个体用药过程中可能出现的一些严重的、可能威胁生命的药物不良反应，使药物治疗更安全、有效。 在弄清楚某些药物对少数病人不产生疗效或易产生严重不良反应的基因组学后，可挽救过去在临床试验中未通过的药物。,总之，药物治疗学不研究药物的药理作用和作用机制，不研究疾病的病因和发病机制，不研究药物的性能与价格的关系，它重点利用这些方面的知识，研究影响药物产生疗效和不良反应的因素，包括药物方面的因素和机体方面的因素，并利用这些研究结果来指导合理地选择并正确地使用药物。,药物治疗的一般原则,对每一例病人的药物治疗都可看作是一次科学研究，科学研究都遵循严谨的方法学，一般包括明确问题、建立假设、进行实验、观察结果和验证结论。 药物治疗也适用同样的原则。首先需要明确病人的问题(诊断)，随后拟定治疗目标并选择恰当的药物、剂量和疗程(治疗方案)，然后开始治疗(开写处方并指导病人用药)。经过一定时间后，检查治疗结果。如果病人的问题已解决，可停止治疗。否则需要重新检查上述所有步骤并进行相应调整。,药物治疗的过程,第一步：明确诊断 作出正确诊断：综合分析各种临床信息，包括病人主诉、详细的病史、体格检查、实验室检查和其他特殊检查等，然后作出诊断。 正确的诊断意味着对疾病的病理生理学过程有较清楚的认识，在此基础上，才能使治疗措施准确地针对疾病发生发展的关键环节，促使病情向好的方向转归。 实际工作中，有时确立诊断的依据可能并不充分，而治疗又是必需的。此时仍需拟定一个初步诊断，才能进入下一步治疗。例如：一个中年妇女有对称性的关节僵硬、疼痛和炎症，早晨加重，无感染病史，可考虑诊断为类风湿关节炎。在无其他禁忌证的情况下开始阿司匹林治疗，如症状很快明显改善则有助于确定上述诊断。,需要指出的是，在完全诊断不明的情况下盲目地对症治疗，有时会造成严重后果。例如：对急性腹痛的病人如未诊断清楚就给以解痉镇痛药治疗，虽然能一时缓解疼痛，但有可能掩盖急腹症病情恶化的临床表现，导致弥漫性腹膜炎。,第二步：确定治疗目标 治疗目标是在对疾病和病人情况充分认识的基础上，确立的疾病治疗的预期最终结果。目标的确立是一个决策过程，不仅从治疗疾病本身出发，更应从病人综合结果(outcome)去考虑。 治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。,治疗目标越明确，治疗方案越简单，选择药物就越容易。例如：将高血压病人的舒张压降至某一水平，控制糖尿病病人的血糖至正常范围，镇咳或抑制焦虑等。但是，治疗目标的确定往往需要与病人的远期生活质量以及病理生理状态相适应，这决定了药物治疗方案的复杂性，也决定了病人可能获得的最大疗效。比如控制高血压是高血压治疗的首要目标，但是治疗高血压需要终生用药，治疗目标不仅是严格控制血压，更应降低心脑血管疾病的死亡率。,治疗目标的确定实际也设立了一种对治疗结果的期望，建立了医患双方对最终治疗结果的评估标准。值得注意的是，如果病人对治疗结果的期待与医生确定的治疗目标不同，当这种期待在治疗中未能实现时，就可能导致病人对医生的不信任，从而影响病人对治疗的依从性(compliance)。例如，急性腹痛的病人及其家属希望立即止痛，而医生则希望诊断明确后再用药。因此，要通过与病人的有效交流，使他们对自己疾病的治疗效果产生正确的预期。,第三步：确定治疗方案 针对一个治疗目标往往有多个治疗方案，多种治疗药物。需要综合考虑病人的情况和药物的药理学特征，按照安全、有效、经济的原则确定治疗药物、剂量和疗程。例如，对上述类风湿关节炎病人，有必要了解她过去是否对阿司匹林发生过不良反应，有无溃疡病史，药费是否是一个特别重要的考虑因素，是否要求每日一次服药。基于这些信息，选择合适的药物。如果病人不能耐受阿司匹林，没有溃疡病史，但要求低费用治疗，则可考虑选用布洛芬。,给药方案确定还要考虑药物在这个病人体内的药代动力学。如果已知该病人与药物消除有关的主要器官有疾病，则需对“平均”给药方案进行适当调整。布洛芬主要经肾脏消除，因此治疗前需评估病人的肾功能，若肾功能正常，则根据布洛芬的半衰期(约2小时)需每日给药3 - 4次。推荐的剂量是200一400mg次，每日3次。选用缓释制剂可减少给药次数，不过治疗成本会有所增加。,第四步：开始治疗 开具一张书写清楚、格式规范的处方，表面看来标志着医生一次接诊的结束。但对于药物治疗，这恰恰是开始。再好的药物治疗方案，如果病人不依从治疗或错误地用药，仍然不能获得预期的疗效。随着病人保健意识的增强和医药知识水平的提高，他们可能越来越不愿意被当作药物治疗的被动接受者。因此，临床医药工作者应向病人提供必要的信息，指导用药，使病人成为知情的治疗合作者。比如需要向病人解释：药物将会怎样影响其疾病过程或症状；为什么在症状缓解后不要立即停服抗生素；哪些不良反应是常见的和不影响继续用药的(如头晕，只要不开车)，哪些反应即使轻微却必须引起高度重视的(如服用有潜在骨髓抑制作用的药物后出现咽痛)。对前述类风湿关节炎病人需告知疗程会是长期的，出现哪些情况才会改变治疗(比如发生胃肠道出血)，并清楚地说明需要立即就诊的主要毒性反应。,第五步：评估和干预 在确立治疗目标时，实际上就同时设定了反映疗效的观测指标与毒性的观察终点(endpoint)，并在治疗过程中对这些指标和终点进行监测，以评估治疗效果，进行适度干预，决定继续、调整或是终止治疗方案。对一个具体病人，“首选”药物和“标准”方案并不一定产生最佳治疗效果。虽然基因型测定(geno- typing)和治疗药物监测(TDM)等措施有助于个体化用药，但目前优化药物治疗的最实用方法仍然是治疗- 监测 - 治疗的反复尝试 ( trial and error )。,对治疗的监测有两种方式：被动监测：向病人解释出现治疗效果的表现，如果无效或出现不良反应时应做什么。在这种情况下，是由病人自己监测。主动监测：依据疾病类型、疗程、处方药量确定监测间隔，预约复诊，进行必要项目的检测，由医生自己评估治疗效果。通过对治疗的监测回答两个基本问题：治疗达到预期效果了吗?不良反应影响药物治疗吗?,治疗有效：如果病人按用药方案完成了治疗，疾病已治愈，则治疗可停止。如疾病未愈或为慢性，治疗有效且无不良反应，或者不良反应不影响治疗，可继续治疗。如出现严重不良反应，应重新考虑所选择的药物与剂量方案，检查对病人的指导是否正确，有无药物相互作用等因素。A型药物不良反应是剂量依赖性的，可以尝试在换用另一个药物前降低剂量；B型药物不良反应往往需要更换药物。,治疗无效：如治疗无效(不论有无不良反应)，应重新考虑诊断是否正确、治疗目标与处方药物是否恰当、剂量是否太低、疗程是否太短、给予病人的指导是否正确，病人是否正确服药(依从性)和对治疗的监测是否正确。若能找出治疗失败的原因，则可提出相应的解决办法如调整给药方案、更换药物、改善病人依从性等。若仍不能确定治疗为什么无效时，应考虑换药，因为维持无效的治疗无益而有害，且浪费资源。,切 记,无论何种原因停止药物治疗时，应切记不是所有的药物都能立刻停药。为防止出现停药反跳或撤药综合征，有些药物(如精神神经系统用药、糖皮质激素、受体拮抗剂等)需要经过一个逐渐减量期才能停药。必要时，需要重新开始上述循环步骤。,治疗药物的选择,选择的原则： 有效性 安全性 经济性 方便性,有效性(efficacy) 是选择药物的首要标准，无效药物不值得进一步验证。为了产生疗效，药物必需达到最低有效血药浓度。理想的药物应具有很好的药代动力学特性，允许采用简便的给药方案达到所需的治疗浓度。 安全性(safety) 用药安全是药物治疗的前提。经过临床前药理和毒理学评价以及上市前临床试验，只有满足基本的安全性要求的药物才得以进入临床。追求绝对安全是不可能的，也不符合科学原理。病人从药物治疗中获益的同时也必然会冒一定风险，临床医药工作者需要在二者间权衡后作出选择。理想的药物治疗应有最佳的获益风险比(benefitrisk ratio)。不同的药物治疗，病人的获益不同，从而对安全性的要求(或者说对风险的可接受程度)也不一样。例如：普通的抗感冒药一般只有助于减轻不适感觉，或许也能缩短本来就不长的自然病程，但如果有导致脱发的风险那是不能接受的；而抗肿瘤药能延长病人的生存期，即使引起脱发甚至骨髓抑制也能被临床接受。,面对一个具体病人，考虑药物的安全性主要着眼于禁忌证(contraindications)和药物相互作用。 禁忌证是由药物的作用机理和病人的病理、生理学特性所决定的。如前所述，同一类药物作用机理相同，所以通常也有类似的禁忌证。一些特殊人群(如妊娠、哺乳、儿童、老年、肝肾功能障碍、过敏体质等)因其特定的生理和病理学变化而成为发生用药安全性问题的高风险人群，他们常常被要求禁用或慎用某些药物。 有关药物的相互作用（以后详述）。,另一方面，考虑药物的治疗成本时应该注重的是治疗的总支出即治疗总成本，而不是单一的药费。因为有可能较高的药费支出(与低费用药物相比)可以缩短住院天数、避免或减轻不良反应、早日恢复工作，使病人从住院费、不良反应治疗费和工资损失的减少中获得充分补偿，治疗成本反而降低。显然这种具有成本效果(costeffectiveness)的药物即使药费较高一些也是值得选用的。,方便(convenience) 一个药物的剂型和给药方案应该尽量方便病人，否则会降低病人对治疗的依从性，例如缓释制剂减少了给药次数，不容易发生漏服现象，病人依从性高。 但是保证治疗效果应该是首要的。例如，沙丁胺醇吸入剂用于控制急性支气管哮喘发作是安全有效的常用药品，但对一个3岁的儿童病人来说，难以掌握吸入的正确方法，吸入剂量难以掌握，不如采用沙丁胺醇静脉滴注的方法，通过调整滴注速度，既保证减少不良反应的发生，又能及时缓解哮喘状态，保证治疗效果。,案例：控制心绞痛药物的选择,假设病人诊断为稳定型心绞痛，一个月前发病，病史和各种检查无其他异常。设定的治疗目标是尽快终止发作。根据稳定型心绞痛的病理生理学知识，它是由于冠状动脉部分狭窄，当劳累等因素造成心肌耗氧增多时供氧不能相应增加而引起的。治疗主要通过降低心肌耗氧量来恢复心肌的供氧与耗氧平衡。这可通过四种途径来实现：降低心肌前负荷、降低心肌收缩力、减慢心率和降低心肌后负荷。借助药理学知识可知，有三组药物有此作用：硝酸酯类、受体拮抗剂和钙拮抗剂。,从药效学上看，它们均是有效的治疗药物。但是疗效并不单纯取决于药效学。对于本例，治疗目标是尽快终止心绞痛发作，因此具有快速起效的药代动力学特性和剂型同样重要。按照有效性、安全性、经济性和给药方便的标准比较这三组药物的快速起效剂型如下表所示。,表 三组药物的快速起效剂型的比较,由于心绞痛可能随时在任何地点发生，而治疗上的延误又可能产生严重后果，因此选择一种携带方便、病人能容易地自行使用的药物是极为重要的。比较三组药物后，很显然，硝酸酯类是一个比较恰当的选择。因为有可接受的疗效、同样的安全性、价格不贵不必支付注射费等额外费用，特别是病人容易携带和使用，而且服用后即刻起效。在硝酸酯类这一组药物中，除去用于预防发作的品种，还有硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯等数个药物，同样可根据上述标准在本类中进一步选择。在这几个药物之间，疗效、安全性、方便性已没有太大区别，最终选择可能取决于治疗成本(可用单价、每天或总疗程费用表示)和不同品种在当地的供应情况。,比如选择硝酸甘油舌下含片0.3mg次，急性发作时含服。向病人提供的指导是：疼痛一旦消失可取出口中剩余的药片；如果疼痛仍不缓解，可在510分钟后用第2片药；如果第2片用药后仍持续疼痛，应考虑是否是快速耐受性，还是心肌梗死的先兆，应让病人立即就诊。由于这种治疗并不能逆转已发生的病理变化，无法预测病人心绞痛的病程会有多长，疗程长短需视随访情况而定。,经过多次这样的比较与选择过程，每个治疗者都可逐渐总结出自己习惯使用的一组药物，针对将定的适应证和治疗目的被优先选用。这种“个人处方集”的形成将有助于提高临床的诊疗效率。据调查，临床上大多数医生常规处方中用到的药物通常仅有40 - 60种。当然，随着循证医学的发展，标准化的治疗指南将日趋完善，治疗药物选择的科学性将大大增加。,治疗过程中，要实时监测病情发展、临床疗效和药物不良反应，以评估治疗效果，以决定是否需要进行适度干预，调整治疗方案。不同治疗方案，其监测指标和评价标准是有所差异的。仅举例讨论噻嗪类利尿药用于抗高血压药治疗时，药师应制定的监测计划和实施步骤。 1药物治疗方案审核 每当新开处方或治疗方案更改时，药师应首先确认药物选择是否安全、合理，治疗方案是否可行。 2治疗方案确定 帮助病人制订用药计划。药师了解病人日常生活内容，与病人共同制订治疗方案，并要求其复述用药计划，要确保病人具有使用药物的知识和技巧，并在平时能够坚持。 3病人依从性评估 在开始治疗、随访或回访过程中与病人交谈，评估其用药的依从性。药师与病人之间建立相互信赖的关系，使病人的用药依从性保持在85以上。,案例：抗高血压药物治疗的监测计划,4症状学观察药师要对病人用药过程中出现的症状进行鉴别、监督，并 指导病人得到合适的服务。 (1) 避免高血压的症状、体征 药师应监测病人的高血压症状，包括头 痛、头昏、视觉变化等，以评估疗效。 (2) 避免低血压症状、体征 药师应监测低血压症状包括轻微头 痛、头 昏、乏力等，避免血压过低。 (3) 减少高血压的长期作用 应监测长期高血压的症状，包括胸痛、气短 等表现，评估长期治疗的效果。 (4) 避免和监测低血钾 用药尽可能采用低剂量，如服用氢氯噻嗪应每日剂 量不宜超过25mg。确保病人在用药开始阶段和 增加剂量后定期(如4周 一次)的血钾浓度检查。如果病人发生低血钾症状(肌肉痉挛和无力、疲 乏)要进行复查，一般病人要进行年度复查。 (5) 减少其它潜在的噻嗪类药物治疗不良反应 药师还应监测噻嗪类利尿 剂的其它一般不良反应。对不常见的不良反应如多尿、厌食、夜尿 症、急性痛风、高血糖等症状，在治疗初期就开始监测，以后逐步过 渡到每年2次。,5药物治疗效果评价将血压维持在14090mmHg 范围内作为药物治疗最大效果的指标。在治疗期间每次随访，药师都要检查血压、脉搏和体重等指标。每六个月对已控制病情的病人进行药物剂量和是否需要继续药物治疗的再评价，如果可能，考虑减少剂量。作为常规监测，每年至少有一次与医生一起随访，确保病人每年至少一次或更多次得到医生的检查，确保治疗目标的实现。,给药方案调整,产生最小治疗效应的血药浓度称为治疗阈(therapeutic threshold)，而出现机体能耐受的最大不良效应时的血药浓度称为治疗上限(therapeutic ceiling)。二者之间的范围称为药物的治疗窗(therapeutic window)。制定给药方案的目标是将血药浓度水平维持在治疗窗内(图)。达到这一目标需要考虑两个因素：治疗窗的位置和宽度，这是由药效学因素决定的。血药浓度一时问曲线的形态特征，取决于药动学过程。,血药浓度,时间,图 血药浓度-时间曲线与治疗窗,药物手册和药品说明书上推荐的标准剂量方案(standard dosage schedule)一般是基于上市前临床试验阶段有限的研究结果制定的，它所反映和针对的是一组病人的平均状态，属于非个体化方案。其适用范围取决于这些研究所选择的“标准”受试者的代表性如何。当面对一个具体病人时，他的药效学和药动学特征与标准人群越接近，则采用标准剂量方案越有可能产生预期的疗效。幸运的是，在多数情况下病人间的这种差异是有限的，因而采用标准剂量方案是有效的，但是有效不等于优效，不能因此就不假思索地选用标准剂量方案或在治疗中一成不变。当有下述情况时，需要针对病人的药效学和或药动学特征改变，对标准剂量方案进行相应调整，实行个体化给药。,1治疗窗改变 当病人对药物产生了耐受性或同时使用了拮抗性药物时，治疗窗的位置可上移。这意味着需要更高的血药浓度才能产生同样效应。例如：使用吗啡镇痛的晚期肺癌病人，由于对吗啡产生耐受性，虽然体重逐渐减轻，但吗啡用量却要递增才能维持镇痛效果。反之，高敏性病人或同时使用协同作用药物时，治疗窗的位置可下移，只需较低的血药浓度就能产生同样效应。例如：心绞痛病人同时使用硝酸酯类和钙拮抗剂时，两类药物相互协同可增强疗效，但也更容易出现低血压症状，应适当减小剂量。,治疗窗的宽度也可发生改变。例如：小儿支气管哮喘病人的中枢神经系统对氨茶碱比成人更敏感，易发生惊厥(治疗上限降低)，而支气管平滑肌的敏感性相对差异不大(治疗阈不变)，从而使治疗窗变窄，对剂量方案的准确性要求更高。治疗窗变宽的例子不多，而且一般不必因此改变剂量方案。 在个体病人中确定治疗窗的唯一方式是通过(标准剂量)试用、仔细监测和逻辑判断。,2. 血药浓度一时间曲线的改变 药动学的改变可使血药浓度- 时间曲线(药时曲线，c - t曲线)整体降低或升高，或大幅波动而超出治疗窗外。具体而言，药时曲线受到吸收、分布、代谢和排泄四个过程的影响。当吸收减少、分布增多、代谢和排泄加快时，药时曲线将降低。反之则药时曲线将升高。这种影响已能通过药动学模型来定量描述，并可根据药动学参数来制定和调整剂量方案。 要得到完整的药时曲线需要在用药后连续多次检测血药浓度。这一般仅在期临床试验时进行。临床上获取个体病人药时曲线信息的方法是进行治疗药物监测(TDM)，然而，这种方法并不能常规开展。简便而实用的方法仍然是通过观察病人用药后的反应、了解病人的用药过程、分析病史和实验室检验结果来推断药时曲线的走势。,例如：一个慢性类风湿关节炎病人给予吲哚美辛25mg次，每日3次，病人复诊时主诉早晨疼痛。询问服药情况，病人遵医嘱为减轻胃肠道反应，均在餐中服药，一般在18时左右进晚餐。根据服药时间分析，病人血中吲哚美辛浓度在早晨可能降至治疗阈以下。需调整原方案，提高该时间段的血药浓度。可以建议病人将第三次剂量推迟至临睡前服药，或原服药方案不变，晚上加用一个吲哚美辛栓剂。,3. 治疗窗和药时曲线均改变 这种情况在临床上也可见到。例如老年抑郁症病人，选用盐酸丙米嗪治疗时，一般从推荐的成人剂量(25mg次)的半量开始。原因有二：老年人对三环类抗抑郁药较敏感(治疗窗下移)，采用成人全量时，血药浓度可能超出治疗窗以上，导致不良反应，尤其是抗胆碱能和心脏的副作用。老年人因肝肾功能减退，使丙米嗪及其活性代谢产物(地昔帕明)在体内的代谢和肾脏清除减慢，使药时曲线升高。若用成人全量则明显增加病人发生不良反应的风险。,为了获得与治疗窗相适应的药时曲线走势，有三种调整给药方案的途径，即改变每日剂量、改变给药次数、或同时改变两者。每日剂量决定了药时曲线水平位置的高低，给药次数影响药时曲线上下波动的程度。,当药时曲线整体低于或高于治疗窗时，应相应增加或减少每日剂量。改变每日剂量后，药物需要经过45个半衰期才能达到新的稳态浓度。如要缩短这一过程，增量时可先给负荷量再给新维持量，减量时先停药一次，再开始给新剂量。但对那些增减剂量不宜过快的药物不能采用这种方法。,当药时曲线波动过大或治疗窗较狭窄时，应增加给药次数。但对门诊病人，要考虑到过于频繁的用药会影响治疗的依从性，有可能时，可选择缓释制剂等长效剂型。另一方面，如希望增加药时曲线的波动时，则可减少给药次数。例如：氨基糖苷类抗生素的抗菌效应主要与药物的峰浓度相关，而不良反应主要与药物在体内的持续时间有关，将一日剂量一次给药，药物峰浓度增加而持续时间缩短，有利于增效减毒。糖皮质激素隔日疗法，将两日总量在隔日早晨一次给予，在保证疗效的同时减轻了对垂体一肾上腺皮质轴的抑制性影响。,第三节 药物处方书写,一张处方在形式上是医生开些给病人的药品清单，其内容却是写给药学、护理人员的关于如何调配药品和如何使用药品的书面指示。也是医、药、护人员共同对病人健康负责的医疗文书，具有经济上、技术上和法律上的意义。药师收方、审核后照方配药，标注用法，指导病人正确用药。 正确书写处方，有利于正确执行医嘱，从而提高病人用药的依从性。处方的正确性关系到病人的康复和生命安全。因此，临床医药工作者不仅应具备丰富的临床医学知识，而且要全面掌握药物的药理作用、毒副作用、剂量、用法、配伍及制剂的知识，更要以极端负责的态度，认真对待处方，不可草率，以免给病人带来不应有的损失。,处方的结构 为了便于使用和保存，医院或者诊所都有统一印制的处方笺。处方的基本结构包括以下几项： (1) 一般项目：病人姓名、性别、年龄、处方日期、门诊号或住院号、病室床位号和科室。 (2) R或Rp，源于Recipe(拉丁语“取”)，含义是请取下列药物。 (3) 处方正文：包括药品名称、剂型、规格和用量。一般每一种药品写一行。规格和用量应写明单个剂量乘以总数，如是液体剂型可写出总量。此部分可用中文书写，也可用拉丁文书写，也有的习惯用英文书写，但整张处方应一致。 (4) 配法和用法(包括剂量、服药时间及次数)：此部分有时用拉丁文缩写或者外文缩写表示。但是应避免发生理解歧义，例如“餐间 ic”与皮内注射I.C.”在手写体中难以区分。另外，英文缩写也会干扰药师的理解，如同为皮下注射拉丁语一般简写为“Ihyp”，而英文常常简写成“sc ”意指 “subcutaneous”，必要时应与处方医生及时沟通。 (5) 处方者签名。,处方类型 完整处方、 简化处方、 法定处方 协定处方， 后二者在形式上也属于简化处方。,完整处方：包括主药、佐药、赋形药、矫味药等，还必须有配制法和剂型要求，配制后的药量是一个总量。此种处方是医师根据病情需要，自己设计的比较复杂的处方。 Rp Zinci oxydati(zinc oxide)25g Talic(Talc) 25g Vaselini(Vaseline) 50g Misce fiat pasta DSuext 取氧化锌 25g 滑石粉 25g 凡士林 50g 混合制成糊膏剂 用法：外用,(2)简化处方：书写已制成各种剂型的药物， 在处方正文中写出药物的名称、剂型、规 格、数量即可。 Rp lnjeetionis Atropini Sulfatis 0.5 mg x l (Inj Atropine Sulfate) Sig0.5mg IHypst 取 硫酸阿托品注射液 0.5mg1 用法：立即皮下注射0.5mg,法定处方：以简化处方形式开写国家药典或者处方集上的药物制剂为法定处方。 协定处方：书写本医院内常用的合剂或其他剂型的处方，由医生与药房协商配制的药物，而不属于法定药物制剂或成药。在处方中不须再写配制方法和含量，只以简化处方形式书写。这种处方只适用于处方者所在医院内范围。,处方的一般规则和注意事项 (1)认真填写一般项目：病人的姓名、年龄、性别是 确认病人的重要信息，还有助于审方时发现可能 的剂量错误，特别是对小儿和老年病人。清楚地 填写日期也很重要，因为某些药物处方超过一定 的时限将不再有效。 (2)每个药物占一行，药名在左，剂量在药名的右 边。除法定或协定制剂外，应写明药物的浓 度。注意药名应用正规名称，避免使用缩写。 (3)药物用量单位应按照药典规定的法定计量单 位，固体药品一般以克(g)为单位，液体以毫升 (ml)为单位。用量数量必须写清楚，小数中有效 零不能省略。,(4) 药物总量应根据病情和药物的性质确定。普通内服药品一 般为3日量，慢性病一般不超过两周量，最多不超过一个 月量；医疗用毒性药品不得超过2日极量；一类精神药品 不超过3日常用量，二类精神药品不超过7日量，如有超 量，由医师在药名下再签名；麻醉药品注射剂不超过2日 量，片剂、酊剂、糖浆等不超过3日量，连续使用不超过7 日量。药品剂量，不应超过药典规定的极量，如特殊情况 需要达到或者超过极量时，医生应在药品名称下再签名。 (5) 危重病情急需用药时，应在处方上注明“急”。 (6) 处方时应认真慎重，用钢笔书写，不得涂改。处方后， 须仔细核查，保证无误后，才签名交给病人。 (7) 开写医疗用毒性药品、精神药品、麻醉药品处方，应使 用专用处方。,第四节 病人的依从性与用药指导,广义的依从性(compliance)是指个人的行为与医疗或保健的建议相符合的程度。 从药物治疗的角度，依从性是指病人对药物治疗方案的执行程度。 无论药物选择和剂量方案制定有多么正确，如果病人不依从(noncompliance)也将难以产生预期的治疗效果。事实上，当一个病人从医生手上接过处方时，随后实施治疗的责任也一同转移到了他自己身上：按方取药、依照正确的剂量、恰当的时间和次数、空腹或餐后、规定的疗程等等一系列要求来使用特定的药物。在这一过程中任一环节上偏离医生的用药要求，都会导致程度不同的不依从，从而影响治疗效果。,病人不依从的主要类型 (1)不按处方取药：有的门诊病人拿到处方后并不取药，住院病人在出院时也不去取应继续服用的药物。 (2)不按医嘱用药：包括剂量错误、次数错误、用药时间或顺序不恰当、用药途径或方法错误、用药目的不对。 (3)提前终止用药：病人错误地以为不需要再用药了，比如症状已改善或一次开的药量已服完。 (4)不当的自行用药：有病人认为自己症状与他人相似而服用他人的药物。 (5)重复就诊：表现在就诊于不同专科，或者同时就诊于不同医院，或者中西医同时就诊，而不告知医生有关详细情况，造成相同或者相似药物，重复服用。,病人不依从的常见原因,(1)疾病因素：一些疾病(如高血压病)本身无明显症状或经过一段治疗症状已改善，病人缺少症状提醒而漏服药物。 (2)病人因素：对医生缺乏信任、担心药物不良反应、经济拮据、年迈残障、健忘或求治心切、相信他人经验等而自行停药或更改用药方案。 (3)医药人员因素：缺少与病人的沟通；未清楚提供用药指导。 (4)药物因素：药片太小，使视力和手指灵活性减退的老年病人用药困难；药片太大难以吞咽；制剂带有不良气味及颜色，致使儿童病人拒服。 (5)给药方案因素：方案过于复杂(药物种数或服药次数过多)；用药方式、途径不方便。,病人不依从的后果 病人不依从的直接后果取决于不依从的程度；治疗药物的浓度-效应关系和治疗窗大小。当药物的治疗窗较宽，通常的处方剂量所产生的血药浓度足以到达浓度一效应曲线的上段平坦区间时(曲线斜率较小，效应对浓度变化不敏感)，为数不多的漏用对疗效的影响不会很大。典型的例子如噻嗪类利尿药，即使不规则用药也同样有效。如果药物的治疗窗较窄(例如氨茶碱)，潜在的毒性反应限制了用药剂量，使血药浓度较低而处于浓度效应曲线的中段陡峭区间时(曲线斜率较大，效应对浓度变化敏感)，不规则用药将导致疗效减退或产生毒性反应。,不依从的间接后果 导致医生在监测治疗结果时作出错误判断。将病人不依从而造成的治疗失败误认为是诊断错误或所采用的药物治疗无效。从而有可能进一步导致额外的化验检查、增加剂量、更换毒性及费用更高的二线药物等错误决策，使病人承受更大的药物不良反应风险和经济损失。这从另一方面也提示临床医药工作者，在分析药物疗效不佳的原因时，不要疏漏病人的依从性因素。 临床上评估病人依从性的方法主要有：病人自报、服药日记、计数剩余药量、电子剂量监测、体液药物浓度测定。其评估结果的可信度依次递增。,改善病人的依从性可从三方面着手： 与病人建立良好的关系，赢得病人的信任与合 作。这要求临床医药工作者尊重病人的感受和观点，理解病人，多交流沟通。 优化药物治疗方案。一个优化的药物治疗方案其要素是尽可能少的药物、起效迅速、尽可能少的药物不良反应、合适的剂型、简单的剂量方案(每日一两次)和尽可能短的疗程。 以通俗易懂的语言向病人提供充分的用药指导。,向病人提供用药指导 向病人提供用药指导的目的是帮助病人正确地认识药物，正确地服用药物，保证药物发挥应有的疗效。在这个过程中，药师的交流技巧很重要，目光游动不定等不当姿势会降低病人的信任感。要熟悉病人的心理，要表现出应有的同情心，冷静耐心地倾听，保持温和友善及积极的态度有助于建立病人对药师的信任。应多替对方考虑，如果语言不通，可以写下要说的话，有许多聋哑人可以阅读。指导或者回答问题过程中应突出重点，避免面面俱到，因为谁也无法一下子记住许多问题。,基本内容包括： (1)药物的疗效：为什么需要采用此药治疗；哪些症状会消失或改善，哪些不会；估计何时起效；如果不服药或不正确地服药将出现什么情况。 (2)药物不良反应：帮助病人适当了解药物的作用与不良反应，预防或避免不必要的困扰与危险。告知病人可能出现哪些(最重要的)药物不良反应；怎样识别这些药物不良反应；药物不良反应会持续多久；有多严重；采取什么措施。对于多疑者，可能还需要强调不良反应的发生是可采取相应措施，例如停药或者就医。,(3)药物使用：怎样服用此药；何时服用此药；连续服用多 久；怎样贮存此药；剩余的药品如何处理。忘记按时服 药是常见的事，可以提示病人利用闹钟、电脑、移动电 话等的提醒功能，或者推荐缓释剂型。 (4)告诫病人：何时不应服用此药；不要超过的最大剂量； 为何必须全程服药。 (5)关于复诊：何时复诊；哪些情况下不必复诊；哪些情况 下要提前复诊；下次复诊时医生需要了解什么信息。 (6)确认沟通效果：询问病人对上述各项都明白了吗?让病 人复述最重要的信息；问病人是否还有其它问题。,对任何疾病的治疗，最具成本效益的方案是对病人进行宣传教育，避免可能发生的问题。经常有高血压病人说：“血压高时，我才吃药；血压不高，就不吃了。”应告知病人高血压对机体器官的危害是长期的，治疗是终身的，治疗目的并非仅仅控制血压，而是要防止并发症的发生。 服药方法是经常遇到的问题，尤其是一些新或不甚普遍的剂型，有的长效片剂由于制剂技术的限制，必须整粒吞服，不能嚼咬或掰半，否则就会失去缓释作用。口服液体制剂使用有刻度的量杯准确量取，汤匙(调羹)是一个模糊概念，不宜推荐。,许多人不能很好地掌握粉雾剂的使用。使用前应先用温水漱口，若有活动式假牙应取下，避免口腔内异物吸入气道。用力揿压按钮，将胶囊刺破，头直立，尽力呼气后将喷嘴对准口腔，闭口咬紧，快速吸气，再屏气几秒钟，可反复几次，以保证药物吸入完全。该剂型在哮喘病人中应用较多，而这些病人多数又不同程度地存在呼吸困难，经过指导，才会掌握操作要领。当没有很好掌握使用要领时，建议其在哮喘发作时使用喷雾剂。,第五章 药物相互作用,药物相互作用定义 药物相互作用(drug interaction)可定义为同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。 临床上，药物相互作用的结果对病人的影响有三种情况：有益、无关紧要和有害。 虽然临床上多药联用的情况非常普遍，但药物相互作用常常只在对病人造成有害影响时才引起充分注意。所以狭义的药物相互作用通常是指两种或两种以上药物在病人体内共同存在时产生的不良影响。可以是药效降低或失效，也可以是毒性增加，这种不良影响是单用一种药物时所没有的。 一个典型的药物相互作用对(interaction pair)由两个药物组成：药效发生变化的称为目标药(object drug或index drug)，引起这种变化的药物称为相互作用药或促发药(interacting drug或precipitating drug)。 一个药物可以在某一相互作用对中是目标药(如苯妥英钠一西咪替丁)，而在另一相互作用对中是相互作用药(如多西环素一苯妥英钠)。,药物相互作用的药物流行病学,文献报道的药物相互作用发生率变异较大，从2.2到70.3。下列病人是发生药物相互作用的高风险人群：患各种慢性疾病的老年人；需长期应用药物维持治疗的病人；多脏器功能障碍者；接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。 近年对接受蛋白酶抑制剂治疗的人免疫缺陷病毒(HIV)感染病人的研究发现，药物相互作用的发生率高达77。这显然与这些病人长期多药联合治疗，以及蛋白酶抑制剂同时也是一些重要的药物代谢酶的抑制剂有关。 文献报道中，发生药物相互作用最频繁的药物有以下几类：抗癫痫药物(苯妥英钠)、心血管病药物(奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)、口服抗凝药(华法林、双香豆素)、口服降糖药(格列本脲)、抗艾滋病病毒蛋白酶抑制剂(利托那韦)、抗生素及抗真菌药(红霉素、利福平、酮康唑)、消化道用药(西咪替丁、西沙必利)。,药物相互作用分类,(一) 按发生机理分类 1. 药剂学相互作用是指合用的药物发生直接的物 理或化学反应，导致药物作用改变，即一般所 称化学或物理配伍禁忌，多发生于液体制剂， 常表现为在体外容器中出现沉淀，或药物被氧 化、分解出现色泽变化等。本章将不讨论这类 相互作用。 2. 药动学相互作用 药物在吸收、分布、代谢和 排泄过程的任一环节受到影响，最终使其在作 用部位的浓度增加或减少从而引起药效相应改 变或产生不良反应。 3. 药效学相互作用药物作