课件：免疫缺陷病.ppt

,第九章 免 疫 性 疾 病 附一儿科 陈宁,第一节儿童免疫系统解剖生理特点,免疫是机体的生理性保护机制，其本质为识别 自身，排除异己，具有三大功能： 免疫防御抗感染 免疫反应清除衰老、损伤或死亡的细胞 免疫监视 识别清除突变细胞和异质性细胞 免疫失调或紊乱可导致异常免疫反应： 反复感染 变态反应 自身免疫反应 免疫缺陷及发生恶性肿瘤,儿童期的免疫系统发育不成熟，各种免疫功能（固有免疫和适应性免疫）尚未健全，特别是新生儿期尚未接触抗原、免疫记忆未建立，对各种病原、甚至致病力很弱的细菌也有易感性。,（一）固有免疫,1. 单核/巨噬细胞 血液中具有吞噬功能的细胞主要为中性粒细胞和单核细胞，胎儿期至出生后细胞数较高，72小时后下降至低水平400mm3,2-3周再度上升达正常。 由于缺乏辅助因子，其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生细胞因子和抗原提呈功能较成人差。中性粒细胞的游走能力及吞噬功能也较差,2.屏障作用 皮肤粘膜屏障功能差，易因皮肤粘膜感染而患败血症；粘膜免疫系统产生免疫耐受的功能差，容易出现蛋白不耐受情况，婴幼儿期淋巴结功能尚未成熟，屏障作用较差。血脑屏障发育不成熟，易患颅内感染。,3.补体及其他免疫分子： 母体的补体 不能通过胎盘输给胎儿， 新生儿补体经典活性低、生后3-6个月才达成人水平，旁路途径的各种成分发育更为落后， 未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿，血液 中多种免疫分子水平低，造成抗病能力差， 新生儿血浆纤连蛋白、甘露糖结合血凝素浓度均 较成人低。,（二）适应性免疫,1.B淋巴细胞及Ig 胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，无产生IgA IgG的B细胞。分泌IgG的B细胞2岁时、 分泌IgA 的B细胞5岁时达成人水平。 婴儿体内的B细胞多为不成熟的B细胞，不能有效产生抗多糖抗原的抗体，所以婴幼儿容易感染含有胸腺非依赖抗原（TI）-2抗原的病原体。,小儿免疫系统发育及特点,IgG 唯一能通过胎盘的Ig，足月新生儿血清IgG高于其母 体510%， 来自母亲的IgG随月龄增加逐渐消失， 出生6个月后 自身合成逐渐增多 出生后24个月最低，1012个月时体内IgG 均为 自身产生，810岁接近成人水平 IgG亚类随年龄增长而逐渐上升，IgG2代表细菌多 糖抗体，在2岁内上升慢,此年龄段易患荚膜细菌感染,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,IgM 发育最早的免疫球蛋白，胎内已能产生，但不能通过 胎盘，出生时IgM水平极低， 新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于36 岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体,小儿免疫系统发育及特点,IgA 不能通过胎盘 发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用，新生儿期不能 测出,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,IgD 在胎龄31周开始出现，自身合成较少，23达成人水平。 IgE 自胎龄11周开始合成，7岁左右达成人水平。,2.T淋巴细胞及细胞因子 (1)成熟T细胞占外周血淋巴细胞6070，外周淋巴细 胞计数可反应T细胞数量,出生时淋巴细胞数目较 少,6-7个月时超过中性粒细胞百分率,6-7岁时两者相 当,此后随年龄增加逐渐接近成人水平。 出生时T细胞功能发育已完成，故新生儿的皮肤迟发超敏反应在初生后不久即已形成，新生儿接种卡介苗数周后，结合菌素试验即呈阳性反应，小于胎龄儿和早产儿等待T细胞数量少，对有丝分裂原反应较低。,脐血T细胞 97为CD45RA+ “初始”T细胞(成人外周 血为50)，而 CD45RO+ 记忆性T细胞极少。 新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成人弱 辅助B细胞合成和转换Ig、活化吞噬细胞和产生CTL的能 力差。,新生儿及婴儿期CD4+标记的Th相对较多，以TH2 主，CD8+细胞毒性/抑制T细胞较少， CD4+ / CD8+ 比值高达34，故TH2类细胞功能相对亢进，其分泌 的细胞因子占绝对优势，有利避免母子免疫排斥反应 新生儿T细胞产生TNF和GM-CSF仅为成人的50, IFN-、 IL-10、 IL-4为1020，随抗原反复刺 激，各细胞因子水平逐渐升高。 3.自然杀伤细胞（NK细胞） 参与抗体依赖细胞介导等待细胞毒作用。 NK表面标记CD56出生时几乎不表达， 其活性于1 5个 月时达成人水平 ADCC功能仅为 成人的50，于1岁时达成人水平,定义: 由免疫系先天性发育障碍或后天损伤而致的一组临 床综合征，临床表现为抗感染功能低下，反复发生严重 的感染，或/可伴免疫自身稳定和免疫监视功能异常， 发生自身免疫性疾病、过敏症和某些肿瘤 根据病因分类 1.原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID） 由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功 能障碍 2.继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID)，或获得性免疫缺陷病 由后天因素（感染、营养、疾病、药物等）引起的免疫功 能障碍,第二节 免疫缺陷病,定义 是一组由不同基因缺陷导致免疫系统损功能损害 的疾病，累及天然免疫和获得性免疫功应答。 2007年召开的免疫缺陷专题讨论会议，资料显示，近几 年来，每年均有3-5种新的PID被发现。迄今共有约200 种，其中150余种已明确致病基因。 各种原发性免疫缺陷病的相对发生率为：B细胞缺陷最常 见占50%,原发性免疫缺陷病概述,原发性免疫缺陷病分类,（1）联合免疫缺陷病 （2）以抗体为主的免疫缺陷 （3）其他明确定义的免疫缺陷 （4）免疫调节失衡性疾病 （5）吞噬细胞缺数量和（或）功能缺陷 （6）固有免疫缺陷 （7）自身炎性反应性疾病 （8）补体缺陷病,原发性免疫缺陷病临床表现,其临床表现因病因不同而极为复杂，但其共同表 现却非常一致： 反复和慢性感染 自身免疫疾病 易患肿瘤 某些PID有其特殊的临床特征有助作出临床诊断,我国常见的几种原发性免疫缺陷病,1.普通变异型免疫缺陷病 是一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征 临床表现：年长儿青年人反复呼吸道感染，易患胃肠道感染 和肠道病毒性脑膜炎，外周淋巴结肿大、脾肿大，淋 巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很 高，血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低， 诊断：依赖于排除其他原发性免疫缺陷病 致病的关键：B细胞数量可能减少，T细胞功能异常， 如CD4+/CD8+比率、IL-2、IL-5和IFN活力下降,2.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XLA 原因： Btk基因突变 Btk： B细胞胞浆内Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、轻重不一的感染 容易发生化脓性和肠道病毒感染 淋巴器官生发中心缺如 T淋巴细胞数量和功能正常 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）极少或缺如 血清总IgG2g/L，IgM、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） 病因：位于X染色体短臂的WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现 出血倾向 ，血小板减少， 湿疹，反复感染 ， 淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高 实验室检查 外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍 IgM下降,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小 电镜扫描淋巴细胞呈“光秃”，,4.慢性肉芽肿病(CGD) AR/XL，发病率1/25万 病因及发病机制：吞噬细胞细胞色素 (NADPH氧化酶成分）基因突变， 不能产生超氧根、单态氧和H2O2,其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿。 临床表现：淋巴结、肝、肺、和消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌和曲霉菌等 四唑氮蓝(NBT)试验：还原率1%,严重联合免疫缺陷病（SCID） T细胞缺陷B细胞正常（T-B+SCID): X连锁遗传常见， 病因：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体基因突变 临床表现:发病早，病情重，生后不久发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡,T和B细胞均缺如（T-B-SCID） 常染色体隐性遗传 RAG-1/2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变 腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变，使其的中间代谢产物累及，抑制、TB细胞增殖和分化。 网状发育不良：淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。,选择性IgA缺乏 染色体隐性遗传或常染色体显性遗传 发病机制：尚不清楚，可能与B淋巴细胞本身缺陷或TH细胞功能缺陷，致使B细胞不能分化为分泌性IgA的浆细胞有关 表现：半数无症状；反复呼吸道细菌感染，消化道或泌尿道感染，自身免疫或变态反应性疾病 诊断：4岁以上者IgA0.07/L，其他免疫球蛋白正常或增高 。部分性IgA缺乏症 治疗：预后良好，输血时输入不含IgA的血液或洗涤红细胞。,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVHR 其他临床特征 家族史：家谱调查,体检 X线 辅助检查 皮肤 胸腺 血常规 淋巴结 IgA IgG 扁桃体 IgM 肝脾 补体 毛细血管扩张 四唑氮蓝试 先天畸形 验 T细胞亚群,原发性免疫缺陷病-诊断,原发性免疫缺陷病的筛查,1.B细胞检测 血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L 提示缺陷 抗体检测* 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素 （ IgG ） 特异性抗体反应 （白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD20）,筛查实验,2.T细胞检测 外周血淋巴细胞计数 1.5109/L 提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试,只要一种皮试阳性,即说明TH1功能正常 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,3.吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 1.0109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后还原率90%，CGD1%,4.补体检测 血清C3含量测定 总补体(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 正常值：50100/ml,1.一般治疗,原发性免疫缺陷病治疗,预防和治疗感染 保护性隔离， 心理学支持 鼓励正常的学习和生活。 使用抗生素用杀菌剂,疗程长和剂量大。 严重免疫缺陷：禁用活疫苗，以防发生疫苗性感染 T细胞缺陷：不宜输血或新鲜血制品，防止GVHR,若必需输血或新鲜血制品时,应先将血液进行放射照射。供血者做CMV筛查。血制品严格筛查HBV和HIV，以防血源性感染。 一般不做扁桃体和淋巴体切除术，脾切除术视为禁忌。 患儿尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗,卡氏肺囊虫性肺炎 是细胞免疫缺陷病患儿和HIV感染重要的并发症，当CD4细胞数1500/ul，或任何年龄组,CD4细胞占总淋巴细胞25%时，均应预防卡氏肺囊虫性肺炎,2.替代治疗或免疫重建：根据免疫缺陷类型进行,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：适用于低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG)：适用于严重感染及 预防高危患儿 血浆:含各种免疫球蛋白和其他免疫活性成分 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染,不做常规 替代治疗 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶替代治疗,3.免疫重建：对某些PID可缓解病情，甚至是唯一的治愈措施 胸腺组织移植 用于胸腺发育不全症 骨髓移植 HLA-同种异体同型合子移植 HLA-同种异体半合子移植 无关供体骨髓移植 干细胞移植 脐血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫 重建的干细胞重要来源。脐血干细胞移植后 GVHR较无关供体配型骨髓移植为轻 外周血干细胞移植：目前处于试验阶段,4.基因治疗 (尚处于探索阶段和临床验证阶段) 将正常的目的基因片断整合到患者干细胞基因组 内，这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化 的基因片断能在患者体内复制而持续存在。并发挥功 能 5.遗传咨询: 检出致病基因携带者，给遗传学指导。,思考题,小儿免疫系统发育特点 原发性免疫缺陷病临床表现及治疗,后面内容直接删