课件：非小细胞肺癌NSCLC脑转移治疗策略.ppt

,NSCLC脑转移治疗策略,基于精准医学,NSCLC脑转移,所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移,1近年来上升明显 尤其在腺癌患者中2 可出现在肺原发灶发生之前、同时或之后 NSCLC脑转移患者的生存状况： 严重影响患者的生活质量1 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2,1. NCCN NSCLC guideline 2013.v1. 2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914. 3.Soffietti R, et al. Curr OpinOncol 2012;24:67986.,NSCLC脑转移概述,RTOG: RPA分级系统,独立递归分级指数（Recursive Partitioning Analysis，RPA）,1997,Graded Prognostic Assessment,预后分级：从RPA到GPA,2010,脑转移不同方案中位生存时间比较,Ref: Wen PY,et al. Cancer:Principles & Practice of Oncology 2001: 2655-2670,关于WBRT的认识,WBRT是脑转移瘤的主要（标准）治疗模式，能较快缓解患者的神经症状 适合治疗单发或多发脑转移 CRPR 60（体积缩小与生存及神经功能改善相关）1 SRS+WBRT将局部控制率由70%提高至90% SBS+WBRT使新发脑转移率由50%降至30% 中位生存期3-6月，1年生存率10-15 2,1. Soffietti R, et al. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J Neurooncol 2005; 75:3142. 2. Eichler AF, Loeffler JS. Multidisciplinary management of brain metastases.Oncologist 2007; 12:884898.,WBRT剂量、时间与分割,WBRT剂量分割常用方案： 3 Gy10次 = 30 Gy 2.5 Gy15次 = 37.5 Gy 2 Gy20次 = 40 Gy 4 Gy 5次 = 20 Gy,538,269,269,111,102,213,病例特点,JROSG 99-1 入组情况,入组条件：年龄 18岁、1-4个脑转移瘤、肿瘤直径3cm，KPS 70、颅外疾病控制超过6月 全脑放疗30Gy/10F,JAMA. 2006;295(21),加用WBRT不延长生存但减少颅内复发,结论：相比于单SRS，WBRT+SRS未能提高1-4个脑转移患者的生存率，但减少了颅内复发和后继的挽救性治疗,二次分析显示： DS-GPA得分高者加用WBRT生存获益,JAMA. Oncol. 2015;1(4),88例NSCLC分析,WBRT：No!,RTOG 0933 保护海马WBRT？,J Clin Oncol 32:3810-3816,可以保护记忆和QOL,二、药物治疗是否有效？,血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）,（一）化学治疗,无法通过血脑屏障，进入脑脊液， 进而在中枢神经系统达到有效的药物浓度,脑转移化疗面临的难题：,培美曲塞:在NSCLC脑转移患者活性的研究,Bearz A, et al, Lung Cancer 68 (2010) 264268,培美曲塞可能成为脑转移NSCLC患者的一个有效治疗选择,两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析,对含培美曲塞的两项随机III期临床研究进行回顾性分析 JMDB：一线治疗晚期NSCLC (Scagliotti JCO 2008; N=1725) JMEI：二线治疗晚期NSCLC (Hanna JCO 2004; N=571) 分别根据治疗组及组织学类型的不同，分析脑转移为唯一转移部位的发生率,ASCO 2010 W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047,培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率 虽然是回顾性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生,ASCO 2010 W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047,（二）分子靶向治疗,EGFR-TKI治疗肺癌脑转移: -单独应用 -与放疗联合 -加大剂量,厄洛替尼选择性的富集于脑转移灶，而非正常脑组织,Weber B, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1287-1289.,用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的浓聚,CSF通透率 %,P=0.042,Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;abstr7608.,吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高,检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度,通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障。在中国的临床实验中, 接受每天250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2% 有临床前研究显示，当脑部肿瘤直径0.25mm时，脑血管的通透性会增加 该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障,Chonan et al. BMC Res Notes (2016) 9:2,Gefitinib治疗1月后,70岁男性，肺腺癌， EGFR L858R突变, 55-years-old NS, stage IV EGFR+ (del ex 19) Lung,驱动基因阳性脑转移治疗案例,使用克唑替尼前,克唑替尼250mg每天两次治疗6周后,Journal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 7, July 2015,Afatinib：50mg/天,after 2 months,吉非替尼单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移的疗效,日本进行的一项前瞻性II期临床研究,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,颅内中位至疾病进展时间 在吉非替尼治疗期间，共有15位患者CNS出现进展,全组人群,不同基因型,mCNS PFS: 14.5个月 (95%CI 10.218.3),T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,中位至挽救性放疗时间,全组人群,不同基因型,mTTSI*: 17.9个月 (95% CI 12.424.7),*median time to salvage irradiation,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,中位总生存期,全组人群,不同基因型,mOS: 21.9个月 (95% CI 18.530.3),T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,试验结论 该试验验证了吉非替尼单药对于EGFR突变伴脑转移患者的疗效令人满意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延迟1.5年的至放疗时间 19Del较L858R突变的伴脑转移的NSCLC患者有更好的预后,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,初治或二线伴有脑转移的NSCLC患者 EGFR 敏感突变阳性 脑肿瘤实质转移病灶3个 且至少一个最大径1cm 年龄 18-75岁 预期生存 12周 ECOG 0-1分 N=170,iPFS,主要终点: 颅内无进展生存时间 (iPFS),次要终点: 颅外无进展生存时间(PFS) 颅内客观反应率(iORR)； 总生存期(OS) 安全性和耐受性,单纯颅内,单纯颅内,PFS,OS,埃克替尼组 125mg tid,单纯颅外,埃克替尼+标准化疗,BRAIN研究: (CTONG 1201),J-ALEX 研究,阿雷替尼vs克唑替尼治疗未接受ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌,Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 2015,颅内病灶的疗效: CR 13%,Lorlatinib在ALK+和ROS1+ NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过1 TKI治疗 显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到 有效的抗肿瘤活性,Loritinib 100mg QD,Sai-Hong Ignatius Ou, JCO , 2015,AZD 3759：,No.1,No.2,No.3,No.4,No.5,No.6,No.7,No.8,No.9,Representative images of case No.8 Before 6 weeks after,Kim et al. ASCO 2015 #8016,能够穿过血脑屏障的EGFR抑制剂,二、药物治疗是否有效？,Yes!,颅内病灶控制 延缓挽救放疗时间 改善生存,Crizotinib/EGFR-TKI,PD时,携带驱动基因脑转移,Crizotinib/EGFR-TKI同步放疗,TKI,iPD时,RT+TKI,TKI,TKI最佳治疗策略探索,模式一？,模式二？,全程管理（49.5月）,2代TKI,3代TKI,最佳的治疗策略：？,模式一：药物-PD时RT（晚放疗） 模式二：药物-PR/SD时RT（早放疗） 模式三：药物+RT（同步放疗） 模式四：RT-药物 RT优化：WBRT vs WBRT+SRS vs SRS,PRAC.PRAC.,NSCLC脑转移,solitary,oligometastases,multi,同时,异时,无症状,有症状,系统治疗,WBRTCT,PRA/GPA评估 PS评估,基于NCCN 推荐的策略,基于大数据的脑转移治疗展望-诊断/治疗,Patient,Doctor,Diag