课件：化学治疗药.ppt

化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物,一、发展, 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G- 到G+,二、喹诺酮类药的用途,抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%） 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系,2、按抗菌谱分类,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市,3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市,萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,结构类型,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强,四、喹诺酮类构效关系,保持对革兰阴性菌的高度活性,改善对革兰阳性菌的活性,增加抗厌氧菌的活性,1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C,五、新药研究概况,50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产,医药界药品不良反应事件,六、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用） 萘啶酸（结构P299） 结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药,化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）,环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应,环丙沙星的合成,左氧氟沙星 levofloxacin,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,1.结构及名称：,写出结构及作用,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),1)-NH-NH2还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮腙 3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,药理作用有何不同,四、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) 呈碱性、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸 磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合 成酶，为什么 分子大小、电荷分布相似性,作用：t1/2长，2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌谱广,典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）,结构:,化学名: 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 (4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide),抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与-内酰胺类抗生素合用有增效作用 克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣 免役功能低下、重感染、重创等大量用 抗生素，易产生二重感染，多见真菌感 染，是深部感染。,抗真菌抗生素 合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类 三氮唑类 非氮唑类,代表药,分类,两性霉素B Amphotericin B,为多烯结构的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸碱两性 用于深部感染 肾毒性大,为麦角甾醇生物合成抑制剂 结构特点： 含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子,氮唑类抗真菌药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑 miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,合成：P324 付克反应 LiAlH4选择性还原 C=O C-OH,掌握常用药的结构特点P302,三环胺类：金刚烷胺 感冒药中 核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁） 其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,Amantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林 Ribavirin,化学名： 1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑（Virazole）,1972年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性 但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄 结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷 的衍生物 体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、 甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化， 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷 单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶 和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸 的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与 传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,齐多夫定 Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂 后研究有抗鼠逆转录酶活性 1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究 1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤 （2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334； 更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物 伐昔洛韦为前药,开环的核苷类抗病毒药物,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫 作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类枸橼酸哌嗪 萜类川柬素 嘧啶类噻嘧啶,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序 稠杂环: 母环确定:杂环/芳环-杂环 杂环/杂环-N-O-S顺序 含多杂原子-杂原子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记 命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小 举例,盐酸左旋咪唑,结构,阿苯达唑,名称 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,结构,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统 产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴 毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾 蚴进入水中 人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发 育成虫 疾病防治：灭钉螺切断转播途径,呋喃丙胺,哌嗪 吡嗪 异喹啉,2.杂环命名,3.名称,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,4.合成,1、Reissert 反应,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己 烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的 最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取 的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟 药的化学研究.,喹 啉 类：奎宁(Quinine) 氯喹（Chloroquine） 青蒿素类：蒿甲醚（Artemether） 嘧 啶 类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine),（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine) 4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine） 8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多 在抗疟药物中举足轻重 按结构进一步分为,新药研究 合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到 4-氨基喹啉衍生物氯喹,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现 咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol) 为我国自创药 P342 1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年 全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低 引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环 开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全, 低毒,活性高的新抗疟药 P342,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色 2)含*C，3、4、8、9；有光学活性， 左旋体活性强 3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化,3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童 4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好 5. 从金鸡纳树皮得到四种光学异构体: P341,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名: N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚 -OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-