课件：药物化中枢神经系统药物.ppt

第二章 中枢神经系统药物,目 录,第一节 镇静催眠药 1 第二节 抗癫痫药 2 第三节 抗精神病药 3 第四节 中枢兴奋药 4 第五节 镇痛药 5,世界卫生组织年世界卫生报告说，全世界共约有4.5亿各类精神和脑部疾病患者，每个人中就有人在其一生中的某个时段产生某种精神障碍，精神心理卫生已经成为一个突出的社会问题报告指出，随着社会经济的发展以及竞争压力，失业生活节奏变化等因素的影响，精神心理障碍对健康的危害日益突出和严重失眠抑郁症神经症，酗酒药物依赖自杀发生率在世界均呈上升趋势，老年精神障碍如老年性痴呆，老年期抑郁症的比例也在增高 在我国以1534岁为主要自杀群体，每年不低于30万人死于自杀，200多万人未遂。,第一节 镇静催眠药,催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物； 镇静药：使服用者处于安静或思睡的状态。,按结构分类,巴比妥类 苯并二氮卓类 咪唑并嘧啶类 酒石酸唑吡坦# 其它类 如水合氯醛#,常见的巴比妥类镇静催眠药物 （结构见教材P12）,本品为环状丙二酰脲类药物,常见苯二氮卓类镇静催眠药,其它还有奥沙西泮、替马西泮、三唑仑等,异戊巴比妥Amobarbital,化学名：5-乙基-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 一、物理性质：P13 二、化学性质: 1、弱酸性* 2、水解性* 3、双缩脲反应* 4、与硝酸汞、硝酸银试液反应* 5、硝化反应*,巴比妥类药物,1、弱酸性 丙二酰脲结构发生内酰亚胺-内酰胺互变异构形成烯醇式，呈酸性，pKa=7.8，可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中；,2、水解性 异戊巴比妥钠水溶液放置后易水解，分解成2-异戊基丁酰脲沉淀而失去疗效。 水解速度与温度、pH有关，温度越高、pH越高，水解越快（pH=6最稳定）。故只能制成粉针使用。,3、双缩脲反应 本品分子中-CONHCONHCO-结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，产生紫蓝色络合物。,此法可用于含量测定。,含硫巴比妥，如硫喷妥钠显绿色！,S,S,4、与硝酸汞试液反应 本品与硝酸汞试液作用生成白色胶状沉淀，可溶解于过量的试剂和氨试液中。,与硝酸银试液反应 与硝酸银试液生成一银盐沉淀，瞬间与本品钠盐作用，转化为可溶性络合物，再被硝酸银分解为一银盐沉淀，该沉淀溶解于碳酸钠液形成可溶性银钠盐，最后与过量的硝酸银形成不溶性的二银盐。,5、硝化反应（含苯环巴比妥类药物有此反应） 苯环在硝酸钾和浓硫酸作用下，发生硝化反应，生成黄色的二硝基衍生物，溶解于氢氧化铵溶液中，加热分解为二硝基苯基丁酰脲，再经硫化铵处理显红棕色。,不含苯基的巴比妥类药物无此反应。,三、巴比妥类药物的代谢 主要在肝脏进行代谢。 包括5-取代基的氧化、水解开环等； 苯巴比妥代谢产物为对羟基苯乙基巴比妥，占原药的11-25%。,此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。由于本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依赖性，因此，目前已很少用于镇静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。,巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。,四、巴比妥类药物解离度与药效的关系,1、本类药物需要通过血脑屏障作用于中枢神经系统，需要适当的脂水分配系数； 2、药物通常是以分子形式通过细胞膜，以离子形式发生作用； 3、在生理PH下，解离度越小的药物越易通过血脑屏障，作用越快。但太小，作用过强，易产生惊厥作用。 4、5-位取代基的不同构成作用强弱，起效时间快慢和持续时间长短的不同药物。,五、巴比妥类药物的构效关系,R2以甲基取代起效快,以硫取代起效快,若R（R1）=H则无活性，应有碳数为2-5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4-8最好。,五、巴比妥类药物合成路线：,地西泮Diazepam,化学名：1-甲基-5-苯基-7-1，3 -二氢 -2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，又名安定、 苯甲二氮卓。 物理性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，mp.130-134 C。溶解度：水(1:400)乙醇(1:17) 、氯仿、丙酮(1:2) 、乙醚(1:40) 。 化学性质： 1、水解； 2、沉淀。,苯并二氮卓类,1、水解反应：本品的酰胺和烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解开环。 按1，2位或4，5位开环，平行进行。4，5位开环为可逆性水解，在体温和酸性条件下，4，5位开环水解，当pH提高到中性时重新环合。（口服不影响疗效的原因） 7位和1，2位有强吸电子基团时，水解几乎都为4，5位水解。（前药设计）,中性,可逆水解,2、沉淀反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4），放置颜色渐深。,苯二氮卓类的合成 苯二氮卓类药物均以3-苯-5-氯恩呢为原料，进行一系列反应合成。,苯二氮卓类构效关系 1、苯二氮卓类分子中七元亚胺内酰胺环（A） 应为必需； 2、1，3，7和2的取代基较为有利，尤其是7 和2位引入吸电子取代基能显著增强活性； 3、B环7位引入吸电子取代基后，与受体亲和力和抗惊厥作用增强，次序为NO2 Br CF3 Cl ； 4、A环内酰胺结构中羰基氧原子被硫原子取代或变为甲胺基，活性下降； 5、B环N1-原子上引入甲基，受体亲和力和活性明显增强，若取代基碳链增长，位阻增大，影响与受体结合，活性反而降低； 6、C环的2位上引入卤素，受体亲和力和抗惊厥作用增强； 7、1，2-位用杂环稠合，提高化合物的稳定性；如三唑仑（14页） 8、苯环被其它杂环（如吡啶、噻吩等）取代，仍有较好的活性。,苯二氮卓类衍生物的体内代谢 该类药物口服吸收很好，在2-4小时内血药浓度达到高峰，半衰期2-50小时不等； 代谢主要在肝脏进行。 代谢途径有N-去甲基化、C3为羟基化等； 羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。,地西泮的代谢产物奥沙西泮具有很好的活性。有旋光性。 奥沙西泮水解产物具 有芳伯胺基，可以进 行重氮化偶合反应， 生成橙色的偶氮化合 物，放置后颜色渐变 深。,*,水合氯醛Chloral Hydrate,化学名：2，2，2-三氯-1，1-乙二醇 本品稳定的原因：电负性大的氯原子通过诱导效应，降低碳氧键的极性，同时存在分子内氢键。 本品久置会氧化分解为三氯乙酸和盐酸； 本品与氢氧化钠共热时，分解为氯仿和甲酸钠两澄清的二液层；分解后的溶液中加入苯胺，产生有恶臭的异氰（C6H5NC），可供鉴别。 本品有特臭，味苦和胃肠道刺激性，经结构改造制得衍生物：,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，临床用其酒石酸盐，欧美国家用药。 选择性与苯二氮卓1受体亚型结合，起效快，镇静催眠作用强，作用达6小时。但与2和3受体亚型结合力差，所以少抗焦虑作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。 剂量小、作用时间短，少成瘾性和耐受性。 衍生物阿吡坦（Alpidem）无镇静、肌松作用，作抗焦虑药。,唑吡坦Zolpidem,第二节 抗癫痫药,癫痫：由于大脑局部病灶神经兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。 分为：大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作。,据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家。每年还出现200万新癫痫患者。短短20年时间，我国癫痫患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。 目前国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。近几年，国外上市了不少新的抗癫痫药物，如非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反应较大已停止使用。这些新药和以前的传统药物相比，在提高疗效、降低毒副作用的同时，价格也大幅上涨，通常是传统药物单位价格的10-15倍。随着这些昂贵药物进入市场，2000年国际医药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美元。 经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额，其中卡马西平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市场的半壁江山。,抗癫痫药分类,失2位氧,失6位羰基,失3，4位酰胺基，加3位亚甲基,失3，4位酰胺基，加3位氧,氢化嘧啶二酮类,乙内酰脲类,恶唑酮类,丁二酰亚胺类,扑米酮 R1= -C2H5 R2= -C6H5,苯妥因 R1= -C6H5 R2= -C6H5 R3= -H,三甲双酮 R1= -CH3 R2= -CH3 R3= -CH3,苯琥胺 R1= -H R2= -C6H5 R3= -CH3,苯妥因钠Phenytoin Sodium,化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷 二酮钠盐 物理性质：白色粉末，无臭味苦，吸湿性强，碱性强，可吸收二氧化碳析出苯妥因。 化学性质：1、苯妥因溶解于氨试液，加入氯化汞，产生白色银盐沉淀，该沉淀不溶于氨试液； 2、苯妥因钠与吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐，（1，2可与巴比妥类药物区别）。 3、本品与碱加热可分解为二苯基氨基乙酸和氨气。,制备方法：以苯甲醛为原料，在氰化钠存在下经安息香缩合为苯甲酰苯甲醇，经硝酸氧化为联苯甲酰，再与脲在碱性下加热缩合，经二苯羟乙酸型重排，即得。,卡马西平Carbamazepine,化学名：5H-二苯并b，f氮杂卓 -5-甲酰胺，又称酰胺咪嗪。 物理性质：白色晶性粉末，具多晶型，mp189-193C。 化学性质：1、本品用硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应，可用于鉴别； 2、本品光照易分解为 二聚体和10，11-环氧 化物，需避光保存；,丙戊酸钠Sodium Valproate,化学名：2-丙基戊酸钠 物理性质：白色或近白色晶体， 可溶于水和乙醇，不溶于乙醚。吸湿性强，但在丙戊酸（VPA）钠中加入少量有机酸（如硬脂酸等)，生成VPA-VPANa复合物，可明显改善吸湿性 。 化学性质：1、本品稳定性好； 2、本品分子中的羧基与醋酸氧铀反应形成不解离的羧酸氧铀配合物，再与罗丹明B结合，生成可溶于苯的粉红色染料。,普罗加比Progabide,化学名：4-（4-氯苯基） （5-氟-2-羟基苯基）甲叉 基氨基丁酰胺 物理性质：mp.133-135 C，可用环己烷和甲苯结晶。 结构特点：二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统内外被代谢成氨基丁酰胺及再进一步代谢为氨基丁酸而发挥作用。 由于分子中有亚氨基，在室温、酸性或碱性下易水解，生成取代二苯甲酮，pH6-7时最稳定。,第三节 抗精神失常药,精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。治疗这类疾病的药物统称为抗精神失常药。根据临床用途，分为三类：即抗精神病药（antipsychotic drugs）、抗躁狂抑郁症药（antimanic and antidepressive drugs）及抗焦虑药（antianxiety drugs） 根据药物主要适应证，分为： 抗精神病药 # 抗忧郁药和抗焦虑药#,一、抗精神病药,又称安定药、神经阻滞药或抗神经分裂症药。 作用：用于神经分裂症，能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状，也能激活精神，改善退缩、淡漠等症状。 本类药物长期应用一般不产生成瘾性。 作用机制：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA（多巴胺）受体，减低DA功能。 分类：吩噻嗪类#；噻吨类#（硫杂蒽类）；丁酰苯类；苯二氮卓类#；其它类,盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride,化学名：N，N-二甲基-2-氯 -10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 物理性质：白色或乳白色晶性粉末，具微臭，味极苦。极易溶于水（1：0.4），5%水溶液pH为4-5。 化学性质：1、注射液在日光下降解变质，pH下降，病人使用后在日光下发生光化毒反应； 2、苯并噻嗪母环易氧化，在空气或日光中渐变红色，溶液中加入抗氧化剂（对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C），可防变色；,第一个用于治疗精神病的药物,3、本品水溶液遇氧化剂变色：加硝酸显红色（形成自由基或醌式结构）；与三氯化铁试液显稳定的红色。 构效关系：,制备方法：邻氯苯甲酸与间氯苯胺进行Ullmann（乌尔门）反应；在高温脱羧后，与硫熔融环合；再与1-氯-3-二甲氨基丙烷缩合；最后与盐酸成盐。,氯丙嗪的结构修饰前药：,氯普噻吨Chlorprothixene,化学名：（Z）-N，N-二甲基 -3-(2-氯-10H-亚噻吨基)-1-丙胺 物理性质：淡黄色结晶，几乎不溶于水，溶于乙醇、醚、氯仿。mp.97-98 C；侧链叔胺与酸成盐，盐酸盐mp.221 C。 化学性质：本品通常条件下稳定，紫外光照或强碱下分解，有明显的氨味；,氯氮平Clozapine,化学名：8-氯-11-（4-甲基-1- 哌嗪基）-5H-二苯并b，e1，4二氮杂卓 物理性质：黄色结晶。mp.183-184 C（丙酮/石油醚）；三环不在一个片面，哌嗪基旋转受限。 化学性质：本品通常条件下稳定，紫外光照或强碱下分解，有明显的氨味；,其它： 1、氟哌啶醇（二苯丁基哌啶类） 2、舒必利（苯甲酰胺类）,二、抗焦虑药及抗忧郁药,焦虑症：以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症，伴有自主神经功能障碍和运动性不安，严重可惊恐发作。 苯二氮卓类药物为焦虑症首选治疗药物。 忧郁症：以情绪异常低落为主要特征的精神疾病，常有自杀意向。 临床治疗药物有去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂等。,盐酸丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride,化学名：8-4-4-（2-嘧啶基） 1-哌嗪基丁基-8-氮杂螺4，5癸烷-7，9-二酮盐酸盐 物理性质：白色结晶粉末。易溶于水、甲醇和二氯甲烷，乙醇和乙氰中溶解度低，微溶于乙酸乙酯。mp.201.5-202.5 C（乙醇）。 药理作用：本品可降低5-羟色胺（5-HT）的神经传导亢进而起抗焦虑作用，目前未发现依赖性和成瘾性，无镇静、催眠、肌松作用。,不要求,盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride,化学名：N，N-二甲基-10， 11-二氢-5H-二苯并b，f -氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 物理性质：白色结晶粉末。易溶于水、乙醇和氯仿，微溶于乙醚。mp.170-174 C。遇光渐变色。 药理作用：本品用于迟缓性的内因性抑郁症，也可用于儿童遗尿症。 化学性质：本品加硝酸显红色。 同类物有盐酸阿米替林,第四节 中枢兴奋药,中枢兴奋药：能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。 本品用量过大，不仅作用加强，同时选择性下降，经惊厥转化为抑制，不能再被兴奋药消除，会危及生命。,咖啡因Caffeine,化学名： 1，3，7 - 三甲基 - 3，7-二氢- 1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物 物理性质：本品含一分子结晶水，为白色柔韧有弱光的针状结晶，无臭，味苦。露置干燥空气中可风化，受热易升华。略溶于水和醇，可溶于氯仿，同时分离出水，微溶于乙醚。水溶液对石蕊呈中性。 本品在水中可与苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠或桂皮酸钠等结合形成复盐而溶于水，如与苯甲酸钠形成分子间氢键，生成安钠咖，水溶性增大，可制成注射液。,化学性质： 1、本品有酰脲结构，对碱不稳定，与碱共热水解开环生成咖啡亭，但石灰水对咖啡因无影响； 2、本品的饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀，在过量氢氧化钠溶液中，沉淀又溶解。 3、咖啡因的饱和水溶液遇碘化汞钾试液不产生沉淀；若有沉淀说明有其它生物碱存在。 4、咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干，所得残渣遇氨生成显紫色四甲基紫脲酸铵，再加氢氧化钠试液数滴，紫色消失。此反应称为紫脲酸铵反应，是黄嘌呤类生物碱的共同反应。,咖啡因（1）、柯柯豆碱（2）和茶碱（3）均为黄嘌呤N-甲基衍生物，临床应用较广，主要用作兴奋中枢神经系统，兴奋心脏，松弛平滑肌和利尿。 作用强度不同，如中枢兴奋（1）（3）（2）；兴奋心脏等（3）（2）（1），因此咖啡因主要用于中枢兴奋，茶碱主要用作平滑肌松弛、利尿和强心，柯柯豆碱现已少用。 茶碱虽是黄嘌呤类生物碱中利尿作用最强的，但高效利尿药的出现，它现在主要用作舒缓平滑肌，治疗支气管哮喘。茶碱与乙二胺形成的盐氨茶碱，作用与茶碱相似，毒性小，溶解于水，可制成注射液。,茴拉西坦Aniracetam,化学名： 1-（4-甲氧苯甲 酰基）-2-吡咯烷酮 物理性质：本品为白色结晶。mp.121-122 C 。 药理作用：本品为-内酰胺类脑功能改善药，有较强的促进记忆力功能和抗脑组织缺氧功能，通过对谷氨酸受体通道的调节作用实现。临床用于治疗老年痴呆和脑血管病造成的思维功能下降。 衍生物有：吡拉西坦、奥拉西坦、普拉西坦、尼拉西坦（55页）,不要求,【药理作用】 本品有较强的促进记忆力功能。动物实验证实本品对胆碱拮抗剂，脑缺血，电惊厥休克等模似的记忆和学习功能的损害有一定的逆转效应；对人健康志愿者进行的研究结果表明，缺氧性低氧症引起的脑电图改变在服用本药后减轻；另外，有报道本品对东莨菪碱造成的识别能力损伤也有效。本品的药理作用主要通过对谷氨酸受体通道的调节实现。另外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增强胆碱能传递。 药代动力: 本品口服吸收完全，起效快，作用强，毒性低。存在明显首过效应，口服后仅0.2能进入全身循环。血浆蛋白结合率约66，血浆清除半衰期35min；84由尿排出，0.8经粪便，另11随CO2形式呼出。 【适应症】 用于脑血管病后遗精神行为障碍，可使生活能力提高，记忆再现。无镇静作用。,合成方法：,第五节 镇痛药,疼痛：许多疾病的一种常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，也是一种保护性警觉功能。 镇痛药：一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。不影响意识，不干扰神经冲动的传导，对触觉和听觉无影响，但有麻醉性和成瘾性，属国家管制药品。 分类：阿片受体激动剂、阿片受体部分激动剂、阿片受体拮抗剂。,吗 啡 Morphine,物理性质：无色针状结晶，见光 色变深，130 C失去结晶水，熔 点254-256 C（分解），比旋光度为-130.9 （甲醇）。存在于阿片中（20%左右），1804年分离出纯品，1847年确定分子式，1927年阐明结构，1952年全合成成功，1968年证明绝对结构。 结构特点：五环刚性结构，五个手性碳原子（C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C-14R），16个光学异构体。整个分子呈T型，作用与构型有密切关系。,化学性质： 1、有叔氮原子和酚羟基，为两性，能与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钙等成盐，临床用盐酸盐。mp. 200 C。 2、酚羟基易氧化（自由基反应） 。空气中氧、日光、紫外线或铁离子可加速反应，pH4时稳定，注射液中充氮，用焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和EDTA-2Na作稳定剂。 3、铁氰化钾氧化吗啡，自身还原为亚铁氰化钾；再与三氯化铁作用，生成蓝色亚铁氰化铁。,4、盐酸吗啡的颜色反应： 与中性三氯化铁试液显蓝色； 与甲醛硫酸试液显蓝紫色（Marquis反应）； 与钼酸铵硫酸试液显紫色，继变蓝色，最后棕色（Frohde反反应）； 本品溶于稀硫酸中，加入碘酸钾溶液，析出碘显棕色，再加氨水，颜色变深，几乎变黑。 以上颜色反应可与可待因区别。,5、本品与盐酸或磷酸加热，脱水、重排生成阿朴吗啡（催吐剂）。有邻二酚结构，可被稀硝酸氧化为邻醌结构显红色；或在水-醚体系中，被碘氧化，水层为棕色，醚层红色。 6、可待因中混入的少量吗啡鉴别：加入亚硝酸，再加氨水显黄棕色（喹尼特洛+2-亚硝基吗啡）。,构效关系：,吗啡与受体结构特征（三点结合学说）： 吗啡：1、分子中有一个平坦的芳环结构； 2、一个碱性中心，在生理pH下电离为阳离子；与芳环在一个平面； 3、含有哌啶或类似的空间结构。 受体：1、一个平坦的结构；可通过范德华力与药物芳环结合； 2、一个阴离子部位与药物正电中心结合； 3、一个空穴与哌啶环相适应。,合成镇痛药的分类： 开链氨基酮类： 苯基哌啶类： 吗啡烃类：将吗啡结构中4，5氧桥除去； 苯吗喃类：除去吗啡结构中4，5氧桥，将C环开环。,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲 酸乙酯盐酸盐，又名杜冷丁 物理性质：白色细小结晶性粉末；无臭，mp. 186-190 C 。本品易吸湿，片剂吸潮后变黄，应密闭保存。易溶于水、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯。