CI术后抗血小板药物治疗进展.pptx

PCI术后抗血小板药物进展,口服抗血小板药物治疗,COX = 环加氧酶; ADP = 腺苷二磷酸; PAR-1 = 蛋白酶活化受体-1,新一代抗血小板药物,第一代抗血小板药物,阿司匹林,抑制剂；口服,噻氯匹啶,受体拮抗剂；口服，不可逆,受体拮抗剂；口服，不可逆,受体拮抗剂；口服，可逆,受体拮抗剂；口服，IV，可逆,受体拮抗剂；口服，IV，可逆,药物,药物分类；途径，受体结合,氯吡格雷,普拉格雷,替格瑞洛,坎格瑞洛,Elinogrel,抗血小板药物作用机理,新型P2Y12受体拮抗剂出台，为ACS治疗提供新选择,普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%,替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16%,N Engl J Med. 2007;357:2001-15. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,氯吡格雷,氯吡格雷： 凭高质量证据在多个指南保持I类推荐,证据来源多项RCT研究 vs. 单项研究 氯吡格雷: CURE, PCI-CURE, CREDO, ALBION, CURRENT, CURRENT PCI 替格瑞洛: PLATO, PLATO PCI 普拉格雷: TRITON,中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7.,Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Circulation. 2011;123(18):e426-579. Circulation. 2011;124(23):e574-651.,ALBION研究：103名NSTE-ACS患者随机接受300、600或900mg氯吡格雷治疗,600mg负荷剂量在服药2小时，即达到300mg5小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al. JACC.2006;48(5):931-8.,高负荷剂量氯吡格雷提供更快、更强的血小板抑制作用,高剂量氯吡格雷实现PCI患者显著临床获益,Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376:1233-43.,RRR=14 (P=0.039),氯吡格雷600mg/150mg显著降低PCI患者30天一级疗效终点(心血管死亡、MI或卒中)风险达14,RRR=46 (P=0.0001),临床获益 第二天即显现,氯吡格雷600mg/150mg显著降低冠脉造影检查确诊的支架血栓形成风险达46,(HR=0.49, P=0.018),最新指南对氯吡格雷的重点推荐更新,中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 16.,I IIa IIb III,B,拟行PCI的UA/NSTEMI患者，在PCI术前或术中应尽早给予氯吡格雷600mg,早期行介入治疗的UA/NSTEMI患者，如无高出血风险，可给予氯吡格雷600mg负荷剂量，此后150mg/日持续6天，再以75mg/日长期维持,B,2012年ACCF/AHA UA/NSTEMI指南,I IIa IIb III,2012年中国 PCI指南,择期PCI：PCI术前6h给予氯吡格雷300mg负荷剂量或术前2h给予600mg NSTE-ACS：氯吡格雷(未服用者，尽快600mg负荷剂量) STEMI：氯吡格雷(未服用者，尽快600mg负荷剂量),C,C,C,氯吡格雷抵抗的血小板功能和基因检测 尚无更充分的证据证明有效,如果医生认为结果可以指导治疗，氯吡格雷的血小板功能或 者基因检测都被认为是合理的，但是，这些含量测定尚没有 足够多的证据支持。 2012ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients with UA/NSTEMI (Updating the 2007 Guideline and Replacing the 2011 Focused Update) Platelet-function or genotype testing for clopidogrel resistance are both considered reasonable” if physicians think the results will alter management,but it is acknowledged that “there is not much evidence to support these assays,” says Dr Hani Jneid (Baylor College of Medicine, Houston, TX), .,普拉格雷,研究设计,双盲,ACS (STEMI或UA/NSTEMI) 并拟行PCI,阿司匹林,普拉格雷 60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量,氯吡格雷 300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量,一级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中 二级终点： CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院 CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR) 支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的) 安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血 主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学,中位治疗持续时间 - 12个月,N=13,608,Wiviott SD et al AHJ 152: 627,2006,TRITON-TIMI38,普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,普拉格雷,氯吡格雷,天,终点事件 (%),12.1,9.9,普拉格雷,氯吡格雷,1.8,2.4,CV死亡/ MI / Stroke,TIMI大出血风险 非CABG相关出血,HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004,HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03,138事件,35事件,NNT = 46,NNH = 167,Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15,*全因死亡、MI、卒中和非致命性、非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,糖尿病患者服用普拉格雷临床净获益显著*1,1. Wiviott SD et al. Circulation 2008;118:16261636.,Wiviott SD et al. Circulation published online Aug 31, 2008; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791061,临床净获益：死亡+MI+卒中+非CABG严重出血,Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15,Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15,普拉格雷显著增加各型出血风险,从第3天至随访结束：危及生命的出血比例 普拉格雷组明显高于氯吡格雷组1,1. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:20012015.,从第3天至随访结束： 普拉格雷组危及生命的出血明显过多1,1. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:20012015.,普拉格雷： 减少缺血事件的同时增加致命性出血的发生率,Bhatt DL, et al. NEJM 2007,致命性出血 1例,心血管死亡1例,- DL Bhatt. Editorial, NEJM,TRITON-TIMI38：普拉格雷,普拉格雷在无负荷量预处理的患者更多获益,Wiviot t SD et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15. TIMI Study Group, Data on File,TRITON研究的药物治疗方案： 只有25%受试者给予了预处理，即PCI术前给药 约74%患者无预处理，只在PCI术中或术后1小时之内才开设接受负荷剂量治疗 当推荐进行预处理，或至少在受试者PCI术中给予负荷剂量时，普拉格雷的优势不明显了,出导管室后1小时之内 (N=3552),氯吡格雷在卒中史患者获益优于普拉格雷 普拉格雷在高龄，低体重患者中获益与氯吡格雷相当,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15,FDA批准普拉格雷上市时，给予了出血风险的黑框警告 不建议在特殊人群中使用普拉格雷,既往卒中/TIA病史的患者； 75岁患者； 活动性病理性出血； 特别出血高风险警示： 低体重60kg， 出血倾向， 合用易升高出血风险的药物,确诊UA/NSTEMI且决定给予PCI作为早期介入治疗手段时，给予氯吡格雷负荷量600 mg, 继而给予高维持剂量150 mg/天，治疗6天，继以 75 mg/天维持治疗，对于无高出血风险的患者是合理的治疗手段。,抗血小板治疗药物建议,既往有卒中/TIA史的ACS患者计划接受PCI治疗者，普拉格雷如果作为双联抗血小板治疗手段是有害的（Harmful）,2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST-Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol 2011;57: 192059,替格瑞洛,化学结构 环戊基三唑嘧啶 （Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine, CPTP) 非噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂1,2， 选择性、可逆性抑制血小板表面P2Y12受体,替格瑞洛（Ticagrelor）：另一类新的ADP受体拮抗剂,Tantry US et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2007: 16(2):225-229; Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(suppl 3A):1A-3A;,替格瑞洛化学结构,作用位点：血小板表面ADP受体（P2Y12） 作用方式：直接作用于血小板ADP受体 活性药物，无需肝脏代谢激活也可直接抑制ADP受体2 通过肝脏CYP3A4代谢产生的AR-C124910XX，与母体化合物同样具备抑制ADP受体的药理特性，测得ARC124910XX占总血药浓度的1/3 ADP受体抑制机理：,替格瑞洛作用机理,Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274,James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.,PLATO 试验设计,ASA：阿司匹林； LD：负荷剂量； PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial,患者基线特征,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,K-M分析：主要疗效终点 (CV死亡, 心梗或卒中）,RRR 16%,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,30天和随访1年的主要疗效终点 CV死亡, 心梗或卒中,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,K-M分析：次要疗效终点,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,次要疗效终点: 支架血栓形成 (分析研究中患者使用任何种类支架),Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,大出血 主要安全性终点,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,总体大出血风险：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷,*Proportion of patients (%); NS = not significant,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,非CABG相关的大出血风险：替格瑞洛明显升高,7,0,K-M estimated rate (% per year),9,8,6,5,4,3,2,1,Non-CABG PLATO major bleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,替格瑞洛,氯吡格雷,Non-CABG TIMI major bleeding,CABG PLATO major bleeding,CABG TIMI major bleeding,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,安全性终点：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,FDA批准替格瑞洛上市同时给予出血风险的黑框警告,警告：出血风险 替格瑞洛和其他抗血小板药物一样有时会导致明显，甚至是致命出血 勿用在有活动性病理性出血或者颅内出血史患者 警告：阿司匹林剂量和替 格瑞洛疗效 阿司匹林剂量大于100mg降低替格瑞洛疗效，除了起始剂量，阿司匹林应该每天75-100mg。,出血之外的不良反应 替格瑞洛呼吸困难发生率明显升高,出血之外的不良反应 心室率长间歇,出血之外的不良反应 血清肌酐和尿酸水平明显升高,PLATO总体受试人群：预防卒中无明显获益,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361,ACS疾病谱的亚组分析：UA患者获益不明显,Source: FDAs board advisory meeting documents UM220193 p9,Source: FDAs board advisory meeting documents UM220193 p9,药物治疗的ACS患者： 7天之内替格瑞洛治疗获益不显著,药理学特性：氯吡格雷 vs. 替格瑞洛,其他抗血小板药物,联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的疗效与安全性,9877例择期或急诊PCI患者，分别接受双联(氯吡格雷+ASA)和三联抗血小板治疗 三联用药降低PCI患者院内、30天和长期死亡风险，但显著增高出血风险,Gumina RJ, Yang EH, Sandhu GS, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):995-1001.,GPIIb/IIIa受体拮抗剂应用情况(n=5196)：阿昔单抗治疗1969例，依替巴肽治疗3085例，替罗非班治疗180例,接受DAPT的NSTEACS介入治疗患者不支持早期常规应用GPIIb/IIIa拮抗剂,双联抗血小板+肝素治疗的NSTE ACS患者，上游使用GP IIb/IIIa拮抗剂并不比PCI前即刻用获益，且增加出血风险,Giugliano RP, White JA, Bode C, et al.N Engl J Med. 2009;360(21):2176-90.,主要复合终点*,次要复合终点*,* 主要复合终点：96小时时全因死亡、MI、再发缺血需行紧急血运重建或急性血栓形成 次要复合终点：30天时全因死亡、MI或再发缺血需行紧急血运重建,P=0.23 OR=0.92(0.80-1.06),P=0.079 OR=0.89(0.79-1.01),（N=4722）,（N=4684）,急诊PCI前注射阿昔单抗可减少梗死面积，但不能减少临床事件,Stone GW,2012 ACC presented,MACE：死亡、再梗、新发严重HF或因HF再入院 MACCE：死亡、再梗、卒中或TVR,INFUSE-AMI研究：双联抗血小板治疗(氯吡格雷/普拉格雷+ASA)预处理的STEMI患者，PCI术前注射阿昔单抗可减少梗死面积，但不能减少临床事件,梗死面积%,INFUSE-AMI研究：两治疗组间30天安全性无显著差异,启示：INFUSE-AMI研究中临床事件未达到足够效能，需大型RCT研究来明确 注射阿昔单抗改善梗死大小的幅度能否转化为改善临床结局，且不增加额外出血,Stone GW,2012 ACC presented,2011年新PCI指南对于GPIIb/IIIa拮抗剂临床应用给出明确推荐,Circulation. 2011;124(23):e574-651.,I IIa IIb III,无氯吡格雷预处理 接受UFH治疗的直接PCI患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的 未予比伐卢定治疗且接受UFH治疗的高危UA/NSTEMI患者PCI时可给予GP IIb/IIIa拮抗剂 接受UFH治疗的择期PCI患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的,A,B,氯吡格雷处理： 接受UFH治疗的直接PCI患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的 接受UFH治疗的高危UA/NSTEMI患者PCI时给予GP IIb/IIIa拮抗剂是合理的 接受UFH治疗的择期PCI患者使用GP IIb/IIIa拮抗剂可能是合理的,2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南,C,A,B,B,行PCI的STEMI患者导管室前常规给予GP IIb/IIIa拮抗剂作为上游治疗不能获益,B,抗血小板治疗的选择,ACS抗血小板领域进展迅速，推动指南治疗策略不断更新,UA/NSTEMI指南 PCI指南,2011-2012 ACS指南更新,ACCF/AHA,UA/NSTEMI指南,ESC,UA/NSTEMI指南 PCI指南,中国,中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-367. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 16.,2011年,2012年,UA/NSTEMI指南,ACCF/AHA,Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. Circulation. 2011;123(18):e426-579. Circulation. 2011;124(23):e574-651.,2016？,2012最新指南出台背景及目的,背景：及时更新指南，与不断出现的研究数据及证据保持一致，更好指导临床实践 目的：更新2007版指南，并替代2011年要点更新,Journal of the American College of Cardiology.2012,60(7):Epub ahead of print,多种药物选择，促进治疗策略的更新和细化,J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 16.,ACCF/AHA 2012 UA/NSTEMI指南更新,客观分析临床证据，合理使用P2Y12受体抑制剂,新版指南对替格瑞洛、普拉格雷的应用推荐仅分别基于一项相关研究，临床使用时应仔细理解相应的临床证据 临床医生应注意药物标签和临床试验中指出的特殊情况，特别是亚组人群中，普拉格雷和替格瑞洛相比氯吡格雷潜在的出血风险增加,Journal of the American College of Cardiology.2012,60(7):Epub ahead of print,P2Y12受体抑制剂应用推荐,初始保守治疗患者P2Y12受体抑制剂推荐,*负荷剂量300mg，维持剂量75mg/日 #负荷剂量180mg，维持剂量90mg bid,普拉格雷不推荐用于初始保守策略患者的初始双联抗血小板治疗,Journal of the American College of Cardiology.2012,60(7):Epub ahead of print,P2Y12受体抑制剂应用推荐,行有创治疗患者P2Y12受体抑制剂推荐（一）,Journal of the American College of Cardiology.2012,60(7):Epub ahead of print,P2Y12受体抑制剂应用推荐,行有创治疗患者P2Y12受体抑制剂推荐（二）,Journal of the American College of Cardiology.2012,60(7):Epub ahead of print,新一代抗血小板药物： 减少缺血事件的同时总是带来严重出血的增加,增强抗栓疗效与减少出血事件：需要充分平衡,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标 理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险,ACS抗栓领域不断进展， 疗效与安全性平衡成为治疗选择的关键,争取实现 临床净获益 (显著疗效+低出血风险),随着ACS抗拴力度增强，缺血事件，而出血并发症,出血，已成为ACS治疗中的一个重要预后指标,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.,全程贯彻药物风险管理，优化ACS患者抗血小板治疗,氯吡格雷,非临床研究评价,经过完备评估,大量RCT研究验证良好安全性 (CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT、ACTIVE),临床研究评价,上市后评价,普拉格雷,替格瑞洛,TRITON TIMI-38研究,PL